在胤禛繼位之初便昭封的四位總理事務大臣中，允禩與馬齊是利用對象，而允祥與隆科多，才是真正依靠的對象，可這個隆科多，也漸漸地傷了胤禛的心。
隆科多因為擁立胤禛登基有功，在雍正朝官任步軍統領、吏部尚書加太保銜等，還被皇帝下令稱他為“舅舅隆科多”。皇家不同於民間，這個舅舅要皇帝承認才算數，所以隆科多的“舅舅”是封的，而不是當然的。
胤禛剛登基，對隆科多非常信任，在許多事情上都谘詢他的意見，一派君臣和睦相協、同舟共濟的景象。當初，年大將軍以皇上藩邸舊人自居，很瞧不上隆科多，認為“舅舅”隻不過是一個極其普通的人而已。但胤禛不願自己的左膀右臂鬧僵，竭力表明隆科多對年羹堯的尊重，還說舅舅隆科多真正是皇父聖祖皇帝的忠臣、朕的功臣和國家的良臣，真正是“當代第一超群拔類之希有大臣”。為了讓年羹堯跟隆科多要好好共事，胤禛甚至自作主張把年羹堯的長子過繼給隆科多做兒子，以此來糅合兩人，可見他的用心良苦。
但是沒過多久，隆科多開始居功自傲，擅權結黨，還對其他官員的任命予以幹涉，是為跟“年選”所同等的“佟選”。雖然隆科多是吏部尚書，但選官這種事情一向是皇權所為，一個臣子居然選起官來了，不僅是擅權，而且有結黨之罪。除此之外，他的言行還對胤禛的皇權產生了不利的影響。比如，他自比諸葛亮，奏稱“白帝城受命之日，即是死期將至之時”，又說康熙駕崩當日他曾身帶匕首以防不測。另外，他還曾經自誇九門提督權力很大，一聲令下就可以聚集兩萬兵馬。這些話語暗示了他在胤禛登位過程中的重要性，雖是事實，但也為胤禛所忌諱。臣子有功，主上高興的話可以恩賞，但不允許你自己表功，不然那就是要挾，就是說明主上無能或者無德，隆科多顯然忘記了這點。
鑒於此，胤禛已經對隆科多有所責難，並開始有步驟地打擊他。
隆科多察覺到了皇上對自己的疑忌，也想自留退路，他於雍正二年底主動提出辭去步軍統領一職。這一招正中胤禛下懷，他早就不想把這個要職留在隆科多手裏，而且準備讓與隆科多不甚親密的鞏泰來接手這個職位。以準許隆科多辭去步軍統領一職為契機，胤禛開始公開打擊隆科多。
雍正五年的六月，隆科多、圖理琛等人被派往邊境代表清朝政府就邊境問題同俄羅斯舉行談判。當時，盡管他的地位搖搖欲墜，但他恪盡職守，仔細進行實地調查，態度堅決地要求俄國歸還侵占的大片蒙古土地。也許他有討好皇帝的心思，但他堅持立場，維護國家利益的行為是值得肯定的，也為他的一生畫上了光彩的一筆。
可惜，那時的隆科多又被揭發出了私藏“玉牒”底本的事情，胤禛已經完全不再信任他，立刻把他逮捕回京受審。七月，隆科多被逮捕回京後，其他談判代表不再堅持強硬立場，對俄國做了許多讓步，當中俄簽訂《布連斯奇條約》時，俄國的代表認為俄國之所以能夠獲得成功，隆科多的被召回是原因之一。
九月，佟貴太妃被恩準探視其身陷囹圄的三哥隆科多。隆科多請求太妃無論如何一定要捎信給貴妃娘娘救他一命。
佟貴太妃來到儲秀宮，聲淚俱下：“我也不指望三哥能夠無罪開釋，隻求有個善終，皇上如此寵你，隻盼你看在往日我待你親厚的份上，幫幫三哥……”
“母妃，快別這麼說。”兮兮扶著痛哭的佟貴太妃，安慰道：“母妃於聖祖之時便一向待我不薄，這恩情，我全擱在心裏呢，佟大人的事，我……”
“你不願幫我麼？”佟貴太妃急忙拉上兮兮的手。
“我……”兮兮為難道：“我隻能盡力一試。”
數日後，佟貴太妃求得旨意再探隆科多，純貴妃陪同前往。到了刑部大牢，佟貴太妃與差役侍衛暫做回避，隻剩隆科多與兮兮二人。
“娘娘，貴妃娘娘……”隆科多隔著牢門跪到兮兮腳邊，老淚縱橫。
“佟大人……”兮兮歎息道。
“貴妃娘娘救救罪臣哪！”隆科多不住的磕頭。
“我……我無能為力……”
隆科多抬起頭，怔道：“為何？難道，這竟是佟某的命麼？”
“是，這是你的命。”兮兮雖心有不忍，但卻語氣平緩道：“你這一生榮寵至極，尊貴顯赫，你……夠了……”