鄭芝龍對大陸內地的虛實，了然於胸。自立門戶後，他從福建招徠了鄭興、鄭明、楊耿、陳暉、鄭彩等部將。他將部下分為十八先鋒，結為“十八芝”， 從此丟掉了小名“一官”，改叫大名“芝龍”。
他用金錢利益作誘餌，從大陸吸引了數萬人和數百隻船隻來到台灣。他禮賢下士，劫富濟貧。來者不拒，而去者不追。很得人心。
22歲的鄭芝龍繼承了顏思齊開創的拓墾大業，勢力不斷壯大。他又繼承了華商領袖李旦的部分海商事業，成為當時海上最大的武裝集團，成為了海盜商人集團的頭領，在海上確立了霸主地位。他擁有當時福建沿海實力最強大的一支武力及商業團隊，領導數萬人，一手經營合法的海上貿易，另一手則經營走私與劫掠，獨立地率領船隻往來於台灣與日本之間，開始了亦商亦盜的海上生涯。
鄭芝龍的野心很大，他並不滿足於李旦和顏思齊留下的事業規模，而是要在他們留下的基業上繼續取得大發展，建立自己的海上帝國。
1626年（天啟六年），鄭芝龍海商集團在福建、廣東一帶活動頻繁，在正常的海上貿易之外，在各港口如果遇到弱小的船隻也會突然發動襲擊進行劫掠。
鄭芝龍曾經將許多船隻停泊在廈門、金門一帶，在當地豎旗招兵，沒多天，就招到了數千人。
鄭芝龍率眾進入廈門時，約束麾下，不許侵擾百姓，很得民心。鄭芝龍雖然被官府視為“海寇”，但他與一般的“海寇”有很大的不同，這主要表現在他比較講究策略，很懂得收買民心。他不僅不隨便殺人，遇到貧民就會給些錢，而對於群眾的物品都不白取，而是給以較高的報酬，即所謂“重償”，所以瀕海的老百姓都願意為他效勞。
但鄭芝龍具有強烈的劫富濟貧思想，他曾強令當地的富民資助軍餉，稱之為“報水”。
鄭芝龍還在官府中廣布耳目，給予他們好處，許多人都願意為他效勞，官府一有風吹草動，他很快就知道了。
鄭芝龍特別注意同過去海上的“海盜”勢力結盟，以便發展壯大自己。
一時間，主動到台灣投奔鄭芝龍的人越來越多。他的隊伍迅速發展壯大，財大氣粗的鄭芝龍的船隊裝備遠遠不是海禁了幾百年的大明朝水師所能相比的，荷蘭人再不也敢公開搶劫他們的船隻。
終被招安——從海寇變身為領導南明軍事的南安候
“如今鄭芝龍勢大浩大，官軍根本無力剿滅，不如招降他。”1626年秋，在福建巡撫朱欽相離任前，他曾經派遣巡海道蔡善繼招撫鄭芝龍，鄭芝龍權衡之後，決定接受招安，率領部眾到泉州接受招安，並囚首自縛請罪。
“你必然上繳所有戰船兵器，並替朝廷打擊其他海盜勢力！”然而蔡善繼非常傲慢，提出苛刻的要求。
鄭芝龍派他的弟弟鄭芝虎擔任接受招安的談判代表，鄭芝虎一聽蔡善繼不懷好意，居心叵測，非常不安。
鄭芝虎的手下一看事情不妙，立即簇擁著他叛逃而去。
從此，鄭芝龍開始盤踞台灣島，攔截往來海商。
這讓福建巡撫朱欽相頭疼無比。
當時，福建因旱災發生嚴重的饑荒，許多人都越海前去台灣投奔鄭芝龍。
福建都司洪光春又借機率兵攻擊鄭芝龍，結果被打得大敗，逃回金門。
接下來，金門遊擊將軍盧毓英奉命率兵攻剿鄭芝龍，結果反被打敗活捉。
“我反抗官府，不得已而已，如果朝廷能夠給我封個官，我就願意為朝廷效力，這樣的話，東南半壁江山就高枕無憂了。”鄭芝龍想借盧毓英之口傳達他想接受招安的意願。
盧毓英滿口答應，這才被鄭芝龍放回。
1626年農曆十月，福建巡撫朱欽相離職，此時一切沿海防衛基金都因魏忠賢的弄權而被挪用，澎湖及福建沿海防守因而瓦解。
“如今福建有三大心腹之患：第一是以鄭芝龍為首的海寇，第二是紅毛夷（荷蘭人），第三是山賊。我們從今以後，要大修戰船武器，加強武備，立誌滅掉這些朝廷大害！尤其是鄭芝龍領導的海寇，勢力越來越大，再不可姑息養奸！”朱一馮（1572年——1646年）於1626年農曆十月接替前任福建巡撫朱欽相後，被明朝朝廷任命為都察院右金都禦史，巡撫福建。他到任後雄心勃勃，立誓要為朝廷建立功業。
“總兵大人，您四年前，您曾經一舉將荷蘭人從澎湖趕走，戰功卓著。如今鄭芝龍正在坐大，十二月，他公然停泊於漳浦的白鎮，在福建沿海一帶既經商又做海盜，如果再不討伐，恐怕養虎遺患，越來越難對付。”