1628年農曆六月，兵部開始商議招撫鄭芝龍。
鄭芝龍也想趁機投降明朝中央政府。他權衡利弊，決定接受招撫，以借助明政府的力量和名義來消滅與自己競爭的海上貿易集團，達到壟斷海上貿易的目的，從而建立自己的海上帝國。
崇禎皇帝即位後，立即又於崇禎元年(1628年)七月招撫鄭芝龍。鄭芝龍表示願意以“剪除夷寇、剿平諸盜”為己任。
1628年九月，通過泉州太守蔡善繼的安排，鄭芝龍率部接受了福建巡撫熊文燦的招安，詔授海防遊擊，任“五虎遊擊將軍”，第一次離開了他多年經營的海上貿易根據地台灣，轉而坐鎮閩海。此時，鄭芝龍有部眾3萬餘人，船隻千餘艘。他仍然率領原部人馬，為明朝朝廷守備沿海以防備沿海海盜、倭寇和荷蘭人的進攻，同時率軍討伐他曾經結拜為契兄弟的海盜力量，包括李魁奇、鍾斌。鄭芝龍從此縱橫海上，開始借助朝廷的名義操縱泉州的海外貿易，成為獨霸東南沿海的大海商。
鄭芝龍與明朝其實是一種買賣交易關係，明朝授予他高官，而他為明朝平定東南海疆，從中謀取巨額財富。雙方都覺得這筆買賣很合算。
“如今，閩南再一次遭遇大旱，遍地都是饑民。不如招募災民，每人發給紋銀三兩，三人發給牛一頭，用海船將他們送到台灣墾荒定居，以解決生計。這樣做不但減輕了朝廷的負擔，保持社會穩定，還可以製衡荷蘭人。”鄭芝龍建議福建巡撫熊文燦，再度招納漳州、泉州災民數萬人。
“所言甚是！”
此後，曆史上首次大規模有組織的由大陸向台灣的移民運動開始了。在台灣曆史上，鄭芝龍是組織大規模移民的第一人。台灣土地肥沃，因此而引發了漢人向台灣島移民的浪潮。當時荷蘭東印度公司統治台灣南部，在大員（今台南市）修築熱蘭遮城、普羅民遮城兩城，駐防近兩千人，但大陸移民卻多達數萬。
此時，日本已經鎖國，隻充許中國人和荷蘭人前往貿易，鄭芝龍借由對日本的貿易，變得更加富有。
1629年，鄭芝龍的拜把契兄弟劉香（？——1635年）因拒絕降明與鄭芝龍決裂。劉香，又名劉香佬，廣東省香港南丫島人，為鄭芝龍組“十八芝”武裝海商集團成員之一。鄭芝龍成為明朝、荷蘭的買辦代表，劉香則成為西班牙、葡萄牙人的買辦代表。
1629年夏，鄭芝龍奉命消滅了自己的競爭力量——一度接受招撫又叛逃的大海盜李魁奇。福建巡撫熊文燦將鄭芝龍提拔為參將。
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參將，明代鎮守邊區的統兵官，無定員，位次於總兵、副總兵，分守各路。
接著，鄭芝龍又在金門港消滅了楊祿、楊策，收編了他們的船隊人馬。
再接著，鍾斌接受招撫又叛逃，劫掠了福州。鍾斌被熊文燦引誘到泉州，最終被鄭芝龍打敗。
1630年（崇禎三年）季春，消滅了以上競爭力量後，終於可以鬆一口氣的鄭芝龍在晉江安海鎮開始建置豪華府地，曆時3年又2個月告峻。安平成為鄭芝龍擁兵自守的軍事據點和海上貿易基地。鄭府位於安平橋以北，西從西埭抵西港，北達西垵頭，南臨安平橋頭，直通五港口岸，占地138畝。主構為歇山式五開間十三架，三通門雙火巷五進院落。兩旁翼堂、樓閣，亭榭互對，環列為屏障。東有“敦仁閣”，西有“泰運樓”，前廳為“天主堂”，中廳為“孝思堂”，規模宏聳。大厝背後辟有“致遠園”，周以牆為護，疏以丘壑、亭台、精舍、池沼、小橋、曲徑、佳木、奇花異草。
1630年農曆三月，為鏟除荷蘭人不斷挑釁沿海的隱患，鏟除劉香，鄒維漣被崇禎皇帝提升為左僉都禦史，巡撫福建，命他擊退敵寇。鄒維漣一到福建即宣布恢複海禁，著手整頓軍隊，鞏固海防，鼓舞士氣，並力阻鄭芝龍與在台灣的荷蘭人私下通商。
1631年農曆九月，熊文燦率兵進入汀州，率鄭芝龍親兵駐紮於上杭。鍾淩秀率領200名海盜向鄭芝龍接受招安，結果被下獄。
鄭芝龍接受明朝招撫後，他昔日的結拜契兄弟、僅存的最大一股海盜勢力——劉香領導的海盜集團不甘心被招撫，便將自己的艦隊轉移到廣東，繼續海上劫掠營生。劉香勢力與荷蘭人勾結，在一段時間內對鄭芝龍造成很大威脅。劉香勢力在廣東崛起後，台灣海峽又開始不平靜了。鄭芝龍勢欲掃除劉香。而在此之前，原為鄭芝龍舊部的李魁啟和鍾斌也先後叛離，但都遭到鄭芝龍掃除，於是，劉香成了鄭芝龍原先一起結夥的海寇中最後的對頭，也是最難應付的一股勢力。