1632年12月4日，鄭芝龍與劉香的船隊在福州附近遭遇，發生血戰，從早上打到傍晚，雙方各死傷800—1000人。鄭芝龍弟弟鄭芝虎在身上兩處負傷的情況下，衝入敵陣，被劉香的人用四爪錨和鐵鏈纏住，幾乎不能脫身，後來被部下拚死救出。劉香本人則向南逃逸而去。
1633年（崇禎六年）7月，新任荷蘭台灣長官普特曼斯（Hans Putmans）為迫使明朝開放對荷貿易，企圖用武力強占中國大陸沿海，在劉香的幫助下，不宣而戰，派出8艘戰艦，向剛剛追剿劉香回到廈門沒有絲毫戒備的鄭芝龍部和明朝官兵發動突然襲擊。
結果，鄭芝龍和明朝官兵的二十幾艘戰船被擊沉、燒毀，或被弄沉港內。這些船是鄭芝龍的精銳部隊，也是當時中國最先進的海上武裝船隊，船上配備完善，架有十六、二十到三十六門大炮。
明朝的廈門官員在駐軍遭到荷蘭人痛擊後，采取息事寧人態度，找人與荷蘭人疏通，表示願意通知廈門、金門、烈嶼、鼓浪嶼及附近各島的百姓送上二十五頭牛、二十五隻豬和一百隻雞，希望荷蘭人不要再傷害百姓，使他們可以繼續安心耕種。
9月，荷蘭台灣長官普特曼斯與劉香在台灣的大員彙合，準備再度進攻鄭芝龍。
福建巡撫鄒維璉會合鄭芝龍等諸將的船隊，準備痛擊荷蘭侵略者。
“五虎遊擊將軍”鄭芝龍實際負責指揮這場戰鬥，他親自擔任戰鬥前鋒。鄭芝龍的船隊從漳州海澄誓師出發。不久在澎湖的遭遇荷蘭的船隊，激戰後焚毀一艘荷蘭船，生擒一名荷蘭將官，溺死數百荷蘭兵卒。
10月22日，鄭芝龍帶領明軍150艘帆船（其中50艘為特大戰船）在金門料羅灣追上荷蘭大船九艘、劉香船五十多艘。
但是荷蘭的船艦高大，鄭芝龍無計可施，官軍有許多人被擊傷。鄭芝龍隻好暫時退回泊楓亭港口。
但鄭芝龍報仇心切，他找來熟悉水性的五十名勇士，用竹筒裝上火藥，用鐵鉤鉤住敵船，用這種辦法焚燒掉荷蘭船隻五艘。
劉香臨陣倉皇敗逃，荷蘭台灣長官普特曼斯狼狽退回台灣。
福建巡撫鄒維璉在奏捷書中稱：“這一仗下來，生擒一個荷軍一大頭目和幾個小頭目，燒沉荷軍數千人，生擒荷軍118名，斬殺荷軍首級20顆，燒掉荷軍甲板巨艦5隻，奪取荷軍甲板巨艦1隻，擊破荷軍小船50十餘隻，自從閩粵有了紅夷的隱患，數十年來，這是第一次打了個大勝仗。”
經過這場戰爭，鄭芝龍聲勢大振，荷蘭台灣長官普特曼斯隻好放棄與劉香的勾結，改與鄭芝龍修好，轉而表達今後想在台灣、而不是前往福建尋求對華貿易的意願，由鄭芝龍派船到台灣進行貿易。
鄭芝龍本是為了錢，他也不願與芬蘭人長期為敵，因此在一位住在台灣熱蘭遮城的同安商人林亨萬的居間協調下，雙方同意進行貿易往來。
於是福建商船開始駛抵台灣貿易。
1633年，鄭芝龍於福建沿海金門海戰擊潰荷蘭東印度公司艦隊後，從此控製海上商路，開始收取各國商船舶靠費用，鄭芝龍因此迅速變得富可敵國，儼然成為閩南、台灣的領主與海上霸主。凡是與各國通商的船隻，都需要得到他的批準。當時的海商如能獲得鄭芝龍的庇護，便可在海上暢通無阻。對於繳保護費給鄭芝龍的各國商船（一艘大船需繳三千兩銀錢），發給鄭家的令旗；如不繳費而想經過東南海域的，則難逃被劫的命運。鄭芝龍如此強橫，使荷蘭東印度公司營運不寧，荷蘭人數度聯合其他勢力想合作打擊鄭芝龍，但鄭芝龍仍持續擴張其勢力，一次又一次地將荷蘭人打敗。
至此，鄭芝龍的通商範圍廣及東洋、南洋各地：大泥、浡尼、占城、呂宋、魍港、北港、大員、平戶、長崎、孟買、萬丹、舊港、巴達維亞、麻六甲、柬埔寨、暹羅。鄭芝龍的船舶常年穿行於日本和呂宋、巴達維亞等東南亞各地，並以台灣、澳門作為中轉站，以安海作為海外貿易的基地。於是安海便成為鄭芝龍政治、軍事、外貿活動的中心，成為鄭芝龍私商對外貿易的口岸，成為一個新興的商業港口。
鄭芝龍的兵力包括漢人、日本人、朝鮮人、南島語族、非洲黑人等各色人種高達二十萬人的軍力。同時擁有超過三千艘大、小船隻的船隊，成為華東與華南海洋世界的惟一霸主。
在鄭氏家族的海盜集團中，存在著一支強大的黑人隊伍，他們在鄭氏家族的建立和和鞏固中起了重要的作用。這些黑人一部分是被販賣而來的黑奴，還有一部分是跟隨殖民者，出於宗教熱情來華進行冒險活動的黑人。他們在西班牙、葡萄牙和荷蘭軍隊中當兵，成為殖民者軍隊的重要組成部分。1622年，在葡萄牙與荷蘭爭奪澳門的戰爭中，黑人對戰鬥的勝利起了決定性的作用。來自非洲的黑人甚至成了葡萄牙駐澳門軍隊的主力。雖然黑人在澳門等地擔當了維護社會治安的重要工作，但卻沒有相應的政治、經濟和社會地位。許多黑人不滿遭受奴役的現狀，加之明朝邊疆將領的召喚，於是黑人紛紛逃出澳門，尋找新的生活。1647年，從澳門逃跑的黑人已超過200人，其中很多逃到了南明朝廷的控製區。他們明確表示不願再為葡萄牙人幹活，而願意為南明皇帝效力。當時，東南沿海一帶，許多地方勢力的軍隊中，都有黑人士兵。鄭芝龍手下的那支200多人的黑人雇傭兵就是他用“重金”加“許諾”，從澳門的葡萄牙人、西班牙人那裏網羅而來的。鄭芝龍的黑人軍隊忠實可靠，英勇善戰。在鄭芝龍的部隊中還有一部分白人和日本人，而這些黑人要比白人和日本人勇猛得多，而且軍餉也低於白人。最重要的是，這些黑人擅長鑄造和操作火銃，為鄭氏家族的發展提供了部分武器保障，使得鄭氏在對抗其他海盜時所向披靡。甚至就連與清軍或者葡萄牙人、西班牙人交戰時，在武器上也不存在劣勢。這些黑人在鄭芝龍那裏得到了良好的待遇。鄭芝龍對來自澳門的黑人是十分寬容的。有一次，黑人通宵達旦地慶祝耶穌升天節。黎明時鳴號放槍，鄭芝龍突然聽到了巨大的聲響，吃了一驚，因為他事先未得到消息。等他得知原因後，他就下令賞眾人酒水、糕點，並賜銀作為白天繼續慶祝的費用。隨著時間的推移，大部分黑人士兵也逐漸能夠聽懂漢語。