荷蘭侵略者在台灣守備森嚴，修城築堡，總兵力約2800人，戰艦有“赫克托”、“斯·格拉弗蘭”、“威因克”、“馬利亞”號等主力戰船，還有小艇多艘。其主力艦“赫克托”號長30丈，寬6丈，樹5桅。下三層，裝有照海鏡、銅炮和二丈高的巨鐵炮，炮彈發出去可以洞裂石城。
順治十八年三月初一日（1661年3月30日)，鄭成功在金門祭海誓師，進軍台灣；4月30日（四月初一），鄭軍登陸台灣。
在1661年5月1日的海戰中，鄭成功采取了“以多擊少”的戰法，派出的60艘各裝有兩門大炮的帆船迎戰荷軍。在鎮將陳廣、陳衝的指揮下，鄭軍猛烈的炮火引發了荷艦火藥庫爆炸，擊沉了荷軍主力戰艦“赫克托”號，用火船焚毀了“斯·格拉弗蘭”號，平底船“白鷺”號和“馬利亞”號則分別逃往日本和巴達維亞。
這次海戰，荷軍遭受重創，戰敗降於安平，僅存的幾隻小船逃進了台灣城內，再也不敢出戰。
5月7日（四月初八日）鄭成功登陸安平，占領台灣南部。6月，鄭成功攻取台灣東都，改赤崁城為承天府。
鄭軍以數量優勢奪得了台灣海峽的製海權，自己也損失了近一半戰船，傷亡1000多人。此後的台灣海峽就再沒什麼像樣的海戰了，荷蘭殖民者和葡萄牙人有著一樣的問題：戰線太長，人力物力補給不足。而且1652年後英荷戰爭在歐洲沿海展開，牽製了荷蘭人絕大部分的人力、物力、財力。1660年後荷蘭人全力備戰第二次英荷戰爭，加緊建造大型戰艦。至1661年，荷蘭海軍已擁有70艘大型戰艦，平均裝炮50至80門。可是這些戰艦要留在歐洲對付英國人，不可能支援台灣，所以在遠東的荷蘭軍隊實力有限。
再敗荷夷
從台灣海戰中逃跑的“馬利亞”號於1661年6月駛抵巴達維亞，向東印度公司報告了荷軍在赤嵌城戰敗和台灣城被圍的消息。
荷蘭駐巴達維亞殖民當局為挽回敗局，派出海軍統領科布·考烏率領“科克倫”號、“厄克”號等10艘戰艦，上麵載有752名士兵以及夠吃8個月的米、牛肉和豬肉前去增援。經過38天的航行，於8月12日駛抵台灣海麵。海上風浪很大，這支船隊在海上停留了近一個月之後，才有5艘戰艦在台灣城附近海麵停泊。
荷軍得到的增援力量雖然有限，但還是決定配合增援的艦船和士兵企圖一舉擊潰鄭成功的部隊，並任命盧特·塔華隆·貝斯為總指揮。
“對鄭軍決不可輕饒，要斬草除根，見到一個殺一個，一個也不能留下！”荷軍總指揮盧特·塔華隆·貝斯惡狠狠地下令。
9月16日，荷軍從海、陸兩路向鄭軍發起攻擊。
在海上，荷軍企圖迂回至鄭軍側後，焚燒船隻。而鄭軍卻避開了與荷軍艦隊正麵作戰，隱蔽在岸邊。當敵艦闖入埋伏圈後，陸海兩處，萬炮齊發。經過一個小時的激戰之後，鄭軍以死亡150人，受傷若幹人的代價，擊毀了荷軍戰艦2艘，俘獲小艇3艘，荷軍損失了1個艇長、1個尉官、1個護旗軍曹和128名士兵，另外還有一些人負傷。
而在陸上，荷軍幾乎沒有發起什麼像樣的進攻就偃旗息鼓了。
就在鄭成功大敗荷蘭人之際，順治十八年十月初三日（1661年10月25日），鄭芝龍及其在京子孫家眷11人全部被清廷殺於北京柴市。
12月1日，鄭成功令陳宣、陳衝用數十隻、內裝硝磺等易燃物的小船乘風火燒荷軍船隻，黃安則督率一隊人馬從七鯤身夾攻，擊沉荷軍戰船3艘，擊斃擊傷荷軍多人。
這樣，荷蘭在台灣海一帶的海上力量基本上全被鄭軍摧毀，隻能坐以待斃。
經過這場戰爭，鄭成功也為日後攻占台灣島奠定了堅實的基礎。
在經過數十年的戰爭之後，清朝廷逐漸理解了以鄭芝龍、鄭成功為代表的東南海洋勢力。在康熙皇帝親政後，清廷對海洋勢力采取了以招撫為主、打擊為輔的策略。三藩之亂後，清朝逐步調整了海洋政策，從最嚴厲的海禁走向允許對外貿易，並在招降台灣之後開放口岸，使外貿合法化。清廷與東南的海洋勢力最終相互妥協。
鄭芝龍在京親人慘遭滅門後，鄭成功為鄭家留下了一支血脈。鄭成功病死後原葬在台南的洲仔尾，到康熙三十八年（1699年），鄭成功的孫子鄭克回返大陸，康熙帝賜鄭成功和鄭經父子的靈樞歸葬故裏，遷葬時場麵十分隆重，康熙帝賜挽聯悼念鄭成功：
“四鎮多貳心，兩島屯師敢向東南爭半壁；諸王無寸土，一隅抗誌方知海外有孤忠。”
清朝對與清軍一生為敵的鄭成功評價很高，然而對真心投誠的鄭芝龍卻是斬首棄屍，連遺體也沒有留下，以至於在鄭氏祖塋中隻有鄭芝龍的靈柩，而沒有屍骨。
鄭芝龍和鄭成功父子二人政治智慧和精神品格的高下不言而喻。