對曹操，孫權已能昂首直麵，但劉備始終是孫權的一塊心病。當劉備攻克西川，自領益州牧的消息傳來後，孫權的心理立即失衡了。
孫權召集文武，說：“當初劉備借我荊州，說取了西川就還，現在他得了益州，必須讓他歸還荊州，否則就出兵攻打！”
眾人麵麵相覷，心想：“借荊州都是魯肅整出來的事，還荊州也得著落在他身上才對。”但此時魯肅鎮守陸口（漢昌郡治所）未歸，眾人也不能不給孫權出謀劃策。張昭說：“我有一計，可以讓劉備拱手將荊州奉還主公。”
張昭的辦法是派諸葛瑾去討要荊州，因為劉備對諸葛亮極為倚重，不可能不給麵子。但是，東吳眾謀士也考慮到劉備可能不願意把南郡交還，於是又提出了一個替代方案，即索要荊南的長沙、零陵、桂陽三郡，以替換南郡。
劉備得了益州後，心氣更加高漲，他正要以荊益二州為根基，北伐曹操，以圖建立更大的功業，怎麼肯把戰略要地拱手相讓呢？
劉備隻能對諸葛瑾虛與委蛇，於是故技重施，拿出對付魯肅的招數，說：“等我攻取了涼州，就將南郡奉還。”諸葛瑾不是傻子，自然明白這不過是劉備的緩兵之計。可是自此之後，劉備稱病不出，諸葛瑾隻能黯然退歸東吳。
諸葛亮以國事為重，不可能像張昭所說的那樣因私廢公，顧及手足之情。張昭的這一計可以說是完全落空了。
孫權聞報，大怒，立即自行任命了長沙、零陵、桂陽三郡的太守，讓他們各自前去赴任。孫權的這一舉動，明顯有意氣用事的成份。這也說明他心中窩的那股被劉備玩弄於股掌之上的怒火已經到了要噴薄而出的地步了。
此時的荊州由虎將關羽鎮守，關羽怎麼能坐視他人來接管他治下的荊南三郡了。關羽下令，將孫權所派的官員全部用武力驅逐出境。
孫權怒氣更甚，當即命呂蒙率領三萬精兵，迫近荊南三郡。而坐鎮南郡治所江陵的荊州主將關羽竟然對此毫無覺察，這無論如何是說不過去的。
長沙桂陽二郡聞風而降，唯有零陵郡太守郝普堅守不降。
劉備在西川得知孫權出兵，大吃一驚，立即命諸葛亮鎮守成都，自己立即率五萬精兵趕回公安，並派關羽率兵三萬至益陽，擺出了不惜一切代價打“荊州保衛戰”的架勢。
孫權見劉備也動了真格，不免也有些擔心，立即調整了軍事部署，令魯肅率領一萬兵馬急趨益陽，同時命呂蒙放棄繼續攻打零陵，緊急馳援魯肅。
呂蒙接到孫權的命令後，卻不甘心放棄即將到手的零陵。這個大器晚成，令人刮目相看的俊傑，當即想出了一個誑取零陵的妙策。
呂蒙對孫權的命令秘而不宣，然後連夜召開軍事會議，聲稱次日早晨就要攻城，慨歎郝普不識時務。呂蒙還故作神秘地透露了一些軍事情報，說劉備已經被夏侯淵包圍，根本就沒能趕回荊州，還說關羽已經被孫權擊敗，無力前來救援，郝普負隅頑抗，根本沒有任何希望。
呂蒙有意將這些訊息透露給郝普的老朋友鄧玄之，然後派鄧玄之進城勸降。
郝普聽了鄧玄之的話，十分恐懼，隻能選擇投降。呂蒙親自迎接了郝普的歸降，拉著他的手，然後將孫權的諭令拿出來給他看。
郝普這才知道自己中了呂蒙的計了，但木已成舟，為時已晚。呂蒙看到郝普目瞪口呆的樣子，不禁高興得拍手大笑，竟然沒顧得上郝普懊喪欲死的心情。這是呂蒙第一次獨立擔當主將而立的功勳，難怪他會如此得意忘形。
呂蒙隨後立即馳援魯肅。孫權得知了呂蒙計取三郡的經過後，對呂蒙的印象更是好上加好。自從孫劉兩家開始打交道以來，孫權幾乎沒占到什麼便宜，一直被劉備牽著鼻子走。唯有呂蒙這次是流光溢彩之舉，讓孫權好好地出了一口氣。在孫權看來，呂蒙的能力甚至超過了周瑜魯肅。而更讓孫權高興的是，呂蒙可以說他自己一手栽培起來的。孫權不禁為自己的知人善任，明察於先而自得不已。
劉備當然不甘心被孫權占了三郡。孫劉兩家劍拔弩張，眼看一場殊死大戰即將拉開帷幕，但是劉備卻突然服軟了，主動派人卻和孫權講和。
這是為什麼呢？
原來，曹操趁機攻取了漢中，有意對西川發起進攻。劉備擔心兩麵受敵，左支右絀，不但益州可能失守，荊州也可能不保。為了確保西川安全，劉備隻能忍氣和孫權講和。
孫劉兩家經過協商，終於議定了領土歸屬。雙方決定，以南北流向的湘水為界，湘水以東的江夏、長沙、桂陽三郡為孫權所有。湘水以西的南郡、零陵、武陵三郡為劉備所有。這樣的一個折中方案，對於孫權來說，是用一個南郡換回了長沙、桂陽兩個郡，頗為劃算。但這還不是孫權最重要的收獲。孫權此前一直拿劉備的無賴行徑毫無辦法，但這一次下狠心動了真格，卻很快就讓劉備服軟了。這一事件，其實是孫劉曹三家博弈關係進入一個全新階段的肇始。孫權一時尚未真正認識到這一事件之於東吳的極大戰略價值，但他的思想火花已經藉此點燃。