但是，狄仁傑的才幹與名望，已經逐漸得到武則天的讚賞和信任。天授二年（691年）九月，狄仁傑被任命為地官（戶部）侍郎、同鳳閣鸞台平章事，開始了他短暫的第一次宰相生涯。身居要職，狄仁傑謹慎自持，從嚴律己。一日，武則天對他說：“卿在汝南，甚有善政，卿欲知譖卿者乎？”狄仁傑謝曰：“陛下以臣為過，臣當改之；陛下明臣無過，臣之幸也。臣不知譖者，並為善友。臣請不知。”武則天對他坦蕩豁達的胸懷深為歎服。
狄仁傑官居宰相，參與朝政之時，也正是武承嗣顯赫一時，躊躇滿誌之日。他認為狄仁傑將是他被立為皇嗣的障礙之一。長壽元年（693年）正月，武承嗣勾結酷吏來俊臣誣告狄仁傑等大臣謀反，將他們逮捕下獄。當時法律中有一項條款：“一問即承反者例得減死。”來俊臣逼迫狄仁傑承認“謀反”，狄仁傑出以非常之舉，立刻服了罪：“反是實！”來俊臣得到滿意的口供，將狄仁傑等收監，待日行刑，不複嚴備。狄仁傑拆被頭帛書冤，置棉衣中，請獄吏轉告家人去其棉。狄仁傑的兒子狄光遠得其冤狀，持書上告。武則天召狄仁傑等“謀反”的大臣麵詢：“承反何也？”狄仁傑從容不迫地答曰：“向若不承反，已死於鞭笞也。”又問：“何為做謝死表？”答曰：“臣無此表。”武則天令人拿出謝死表，才弄清楚是偽造的。於是下令釋放此案7人，俱貶為地方官。狄仁傑被貶為彭澤今。如此，狄仁傑運用自己的才智機謀死裏逃生。以後，武承嗣欲根除後患，多次奏請誅之，都被武則天拒絕。
在彭澤（今江西彭澤）令任內，狄仁傑勤政惠民。赴任當年，彭澤幹旱無雨，營佃失時，百姓無糧可食，狄仁傑上奏疏要求朝廷發散賑濟，免除租賦，救民於饑饉之中。萬歲通天元年（696年）十月，契丹攻陷冀州（今河北臨漳），河北震動。為了穩定局勢，武則天起用狄仁傑為與冀州相鄰的魏州（今河北大名一帶）刺史。狄仁傑到職後，改變了前刺史獨孤思莊盡趨百姓人城，繕修守具的作法，讓百姓返田耕作。契丹部聞之引眾北歸，使魏州避免了一次災難。當地百姓歌頌之，相與立碑以記恩惠。不久，狄仁傑升任幽州都督。
狄仁傑的社會聲望不斷提高，武則天為了表彰他的功績，賜給他紫袍、龜帶，並親自在紫袍上寫了“敷政木，守清勤，升顯位，勵相臣”十二個金字。神功元年（697年）十月，狄仁傑被武則天招回朝中，官拜鸞台侍郎、同鳳閣鸞台平章事，加銀青光祿大夫，兼納言，恢複了宰相職務，成為輔佐武則天掌握國家大權的左右手。此時，狄仁傑已年老體衰，力不從心。但他深感個人責任的重大，仍然盡心竭力，關心社會命運和國家前途，提出一些有益於社會和國家的建議或措施，在以後幾年國家的社會政治生活中發揮了巨大的作用。
聖曆元年（698年），武則天的侄兒武承嗣、武三思數次使人遊說太後，請立為太子。武則天猶豫不決。狄仁傑以政治家的深謀遠慮，勸說武則天順應民心，還政於廬陵王李顯。當時，大臣李昭德等也曾勸武則天迎立李顯，但沒有為武則天接受。對武則天了解透徹、洞燭機微的狄仁傑從母子親情的角度從容地勸說她：“立子，則千秋萬歲後配食太廟，承繼無窮；立侄，則未聞侄為天子而附姑於廟者也。”武則天說：“此聯家事，卿勿預知。”狄仁傑沉著而鄭重地回答：“王者以四海為家。四海之內，孰非臣妾？何者不為陛下家事！君為元首，臣為股肱，義同一體。況臣位備宰相，豈得不預知乎？”最終，武則天感悟，聽從了狄仁傑的意見，親自迎接廬陵王李顯回宮，立為皇嗣，唐祚得以維係。狄仁傑因此被曆代政治家、史學家稱為有再造唐室之功的忠臣義士。