一番爭執後，重修圓明園的工程是停止了，但同治有個交換條件，那就是興修規模相對較小的三海工程（北海、中海和南海）。由此，同治很快便忘了圓明園之事，而把興趣轉移到三海工程上去了。
當年八月，同治去視察三海工程，並在那裏待了兩天，直到十九日吃過晚飯才回宮，看起來興致很高。在隨後兩個月裏，同治的活動也很頻繁，一會兒去行圍打獵，一會兒去各營閱兵，忙得不亦樂乎。由此也可見，同治是個好動的人。
十月十日是慈禧的四十大壽，同治帶著文武百官在慈寧宮向慈禧行賀禮並宣讀賀表，隨後兩天都陪著兩宮太後用膳。但是，宮中喜慶的日子沒有持續多久。十月二十一日，同治跑到西苑去遊玩，結果身體受涼，而且日漸加重。十天後（十月三十日），同治突然開始發燒，並自稱四肢無力、渾身酸軟，太醫檢查後發現一個令人震驚的症狀，那就是同治身上竟然出現紅疹斑點。
接到太醫的報告後，慈禧大驚失色：難道這孩子得了天花？
眾所周知，八旗來自關外苦寒之地，他們進關後不適應內地的天氣，因而極容易感染天花，而且抵抗力極差。譬如在清軍入關時立下汗馬功勞的多鐸，這位驍勇善戰的親王就是在其36歲時感染天花，最後不治身亡；後來的順治也是因為發天花而死，而康熙之所以當上皇帝，就是因為他已經出痘，這才被選中。正因如此，愛新覺羅皇族每到春秋季節，往往都要出城避痘。
天花古稱“虜瘡”，也就是民間說的“出痘”，這是一種惡性的傳染病，發病後身上會出現痘疹、水瘡或膿瘡，並常伴隨高燒等症狀。身體強健、運氣好的，痘疹自行潰破結痂，頂多留下些麻子疤痕（如康熙），身體不好又運氣差的，痘瘡往往會引起其他並發症如高燒、敗血症等，不出數日就會一命嗚呼。
當然，天花雖然可怕，但也不是說得了就一定會死，畢竟中國古代還是積累了一些治療天花的辦法。由於治療得早，同治的病情最初還算樂觀，幾天後他臉上的痘便已結痂，這也預示著危險期已過。宮中也依照舊例，一路吹吹打打，香花鼓樂，將痘神娘娘送到大清門外。
但令人意想不到的是，十一月二十日後，同治的病情又突然惡化，而且還開始出現毒瘡，腰部、左右臀部也開始潰爛流膿，並不斷冒出臭氣，症狀十分恐怖。到了十二月初五酉刻，同治六脈俱脫，死於養心殿東暖閣。
據太醫的回憶說，同治原本應該馬上出痘，但令他百思不得其解的是，怎麼會突然就急轉直下呢？後來有太監告訴他，同治的皇後因被慈禧罵了一頓，她到乾清宮看望同治時向他訴苦，同治當時也隻能溫言撫慰。
同治住的東暖閣，屋子太高太大，冬天寒氣逼人，於是中間便用布幕隔開。慈禧聽說皇後去見同治了，便也隨後跟來。正當太監要進去稟報時，慈禧搖手讓太監別吭聲，自己偷偷地脫了鞋子，穿著襪子走進去，躲在幕後偷聽同治和皇後的對話。
這時，同治正好安慰皇後說：“你再忍耐些時日，終有出頭之日。”慈禧聽後勃然大怒，立刻揭開幕布闖了進去，上前一把揪住皇後的頭發並扯出帳外大罵。皇後頭發被扯，痛得厲害，便哭喊道：“媳婦是正宮娘娘，請母後手下留情！”這下更是觸到了慈禧太後的痛處（慈禧進宮時是貴人），當時就喝令內廷準備大杖伺候。同治被這麼一嚇，跌落地上昏死過去，醒後天花之痘便開始潰爛，沒多久便一命嗚呼。
以上說法當然是野史家言，不過同治突然之間便宣告駕崩，民間對此難免議論紛紛，當時很多人認為同治不是死於天花而是梅毒，特別是同治臨死前腰臀潰爛流膿、口噴臭氣的症狀，更是和梅毒非常相似。之所以有此說，恐怕還是和同治出遊的傳聞有關。
《清代野史》中說，同治因為婚姻生活不幸福，所以經常出宮縱淫，出去後又不敢去那些有名的妓院，怕被熟人（特別是手下那些大臣們）發現了損害形象，便隻好專門跑到那些比較僻靜的暗娼之所。但是，當時京城的妓院已經流行梅毒，而且那種地方衛生條件很差，又沒有定期的身體健康檢查，而同治和一起出遊的載澄兩人也不知道防護，經常逛妓院的結果就是雙雙得了這個花柳病，載澄還死在同治的前麵。