由於經濟的內向性和社會動員的困難，決定了美國對德國威脅的軟弱反應。30年代中期，隨著德日侵略勢力的擴張，孤立主義反對卷入世界紛爭的要求更加迫切。1935年1月，在羅斯福的要求下，參議院再次討論參加國際法院的建議，但由於孤立主義派的反對，羅斯福的建議遭到否決。這件事情表明，羅斯福的行政當局與強大的孤立主義勢力在對外政策上有分歧。1935年至1937年，美國政界圍繞中立法問題爭論不休。在孤立主義的壓力下，羅斯福和國務院沒能阻止國會通過中立法。1935年在製定中立法的時候，羅斯福要求有權決定隻對侵略者實行武器禁運。但是，參議院為了避免卷入戰爭，決定對所有交戰國實行武器禁運，因而拒絕了羅斯福的自行處置權要求。1936年的中立法除了維持原來的條款，還增加了禁止給予貸款的條款。1937年的中立法放鬆了出口約束，規定在“現購自運”（cash and carry）（用現款交易並用本國船隻運送）的情況下，交戰國才能從美國購買某些限定的戰爭材料，這樣美國既從戰爭中撈取巨額的戰爭利潤，又避免了卷入戰爭的風險。
1936年羅斯福在競選中贏得壓倒性勝利後開始試圖影響孤立主義情緒。1937年10月5日，他在芝加哥發表了所謂“隔離演說”（Quarantine Speech）。羅斯福警告說，“僅僅依靠孤立和中立已經無法逃避”世界上“肆虐蔓延的恐怖統治”。他認為，美國和其他愛好和平的國家“應該致力於共同反對那些造成今天國際無政府狀態的違反條約和人類直覺的行為……當傳染性的疾病開始擴散時，社會應同意將病人加以隔離，以保障全體的健康，避免疾病繼續蔓延。”他之所以選擇在孤立主義思潮的大本營的中西部地區發表“隔離演說”，毫無疑問是試圖改變公眾輿論。自不待言，“隔離演說”遭到孤立主義勢力的強烈反對，不少和平主義者指責羅斯福是“戰爭販子”。
從1938年開始，麵對德國的挑戰，孤立主義勢力一仍舊章，反對卷入外部糾紛和在軍事上與德國為敵，主張“堅守美國堡壘”。羅斯福力主強化軍備，遭到國會中立派的阻撓，他不得不接過“堅守美國堡壘”的口號，以達到增加軍事開支和軍事實力的目的。在慕尼黑會議期間，羅斯福談到有必要建立國際聯合陣線，但為了避免激怒孤立主義，他呼籲各方繼續協商談判。1939年9月，德國進攻波蘭，羅斯福別無選擇地宣布中立。但在羅斯福的呼籲下，1939年11月通過的第四個中立法廢止了武器禁運條款以便英、法向美國購買武器彈藥。由於孤立主義聲浪十分強勁，在1940年的競選中羅斯福不得不向公眾承諾，不準備卷入戰爭，也不參加軍事同盟，他向選民承諾美國的子弟不會被派到外國去打仗。羅斯福這一表態受到公眾的熱烈歡迎，以致他的競選政敵溫戴爾?維爾基憤怒地指責羅斯福：“這個虛偽的狗娘養的！他簡直就是在敲打我。”遲至1941年12月，日本偷襲珍珠港，德國對美宣戰，羅斯福才終於獲得足夠的民意來公開幹預歐洲事務。
羅斯福無疑受到了孤立主義的壓力，但問題是孤立主義壓力與內向性利益集團有什麼關係。顯然，並非所有的孤立主義者都出於經濟考量來限製羅斯福作出強硬政策反應，但絕大多數的孤立主義者有著經濟動機。首先，孤立主義者最集中的地方是保護主義大本營的中西部，它們在讚成自由貿易的南方地區力量薄弱。第二，保護主義色彩強的共和黨內比自由貿易色彩濃的民主黨內的孤立主義更為突出。第三，根據韋恩?科爾（Wayne S。Cole）的研究，孤立主義“在南方之外（尤其是養牛和種植小麥的大平原地區和種植玉米和養豬的中西部地區）的農場主、小商人、零售業主、輕工產品製造商以及服務業中人數比較多”，而所有這些內向性利益集團都傾向支持保護主義。反過來說，如果利益外向的集團占有優勢，羅斯福麵臨的國內限製可能會少得多。