重度高膽固醇血症是指血漿膽固醇濃度超過7.51毫摩爾/升（290毫克/分升）或低密度脂蛋白膽固醇大幹5.44毫摩爾/升（210毫克/分升）。重度高膽固醇血症的最好例子是雜合子型家族性高膽固醇血症。在一般人群中，雜合子型FH的發病率為1/500，而重度高膽固醇血症在成人中則為5/100.顯然，許多重度高膽固醇血症是由於其他基因異常所致。
在絕大多數情況下，重度高膽固醇血症是下列多種因素共同所致：低密度脂蛋白分解代謝減少，低密度脂蛋白產生增加，LDL-ApoB代謝缺陷，低密度脂蛋白顆粒富含膽固醇酯。另外，還有上述引起臨界高膽固醇血症的原因。
由此可見，大多數重度高膽固醇血症很可能是多基因缺陷與環境因素的相互作用所致。