科學院建校之初，隸屬中央財政經濟部管，由中財部部長李富春兼任院長。富春同誌曾是留學法國的勤工儉學學生，當時他還擔任中央組織部副部長、中央財政經濟委員會副主任。陳康白任副院長，他是在德國學習化學的留學生。後來，中央決定自然科學院同延安大學、魯迅藝術學院都屬中央文委領導。1941年初，徐特立同誌擔任自然科學院院長。徐老是辦湖南長沙第一師範學校的老教育家，勤工儉學留學法國回國後，曾到江西中央蘇區擔任黨的教育領導工作，經過長征到延安，當時擔任中央宣傳部副部長。徐老非常熱心自然科學教育。
自然科學院設立教育處、院務處、幹部處。屈伯傳擔任教育處處長（屈係留學德國的化學工科博士），教務科長是劉義生。陳寶誠、楊作材（都是大學畢業生）分別擔任院務處正副處長，總務科長是李雲、程繼武。衛之（中央馬列學院畢業生）擔任幹部處長。院下設係，物理係係主任閻沛霖，化學係係主任李蘇，生物係係主任樂天宇。還準備設地礦係，擬由張朝俊、武衡同誌負責，後因教學人員與學生不足未成立。
創院初期，大學部有學生20多人，預科有學生40多人（二年級和一年級兩個班）。開學後又陸續錄取一部分不夠預科文化程度的學生。1940年末，又接收延安保育院小學畢業生數十人成立了補習班（初中）。他們大都是烈士子女以及在敵占區、國民黨大後方我黨幹部的子女。補習班共分兩個班（以後發展到五個班）。大學部學生由各係管理，預科由康迪、易峰同誌分別擔任主任和指導員，補習班由陳光宇、曹達同誌分別擔任正副主任。
自然科學院成立院務委員會，實行集體領導，由院長主持，副院長和三個處長參加，係主任、指導員必要時列席。
1942年，為了科學院的進一步發展和提高，舉行了一次教育方針討論會，主要討論培養學生的目標問題。在討論中，師生們提出了各種建議。一致的意見是：自然科學院學生的培養目標既要急當時的抗日根據地經濟建設之急，又要著眼於為全國解放後的全麵經濟建設培養人才，要貫徹理論聯係實際，教育要為工農業生產服務的方針。接著，科學院將生物係改為農業係，物理係改為機械工程係，化學係改為化學工程係，撤銷地礦係。院的集體領導由院長、副院長、秘書長、係主任、科主任、班主任組成，其他科室負責人必要時可以列席。
自然科學院的學製和教學計劃，經過反複討論研究，集中各方麵的意見，確定學習年限為：補習班（初中）三年，預科（高中）二年，大學三年。初中基本上參照普通中學的教學計劃，開設數學、物理、化學、生物、語文、英語和政治課。高中是按理、工科大學的預科課程，著重上數學、物理、化學、政治和外語。生物係的預科生還要上生物課。大學本科的教學計劃，基本上按當時正規大學的教學計劃開課，因為考慮到科學院的寒暑假時間短，三年的實際學習時間與四年製正規大學差不多，可以學完一般大學的規定課程。大學一年級都是上基礎學科和外語，二、三年級按各係的性質學習技術基礎課和少數專業課。高中和大學的政治課，每年都占教學總時數的20%。業務課的教材，主要選用正規大學中文版的教科書，也購置了一些英文原版課本，作為教科書和參考書。例如談明的《化學》，達夫的《物理》和克蘭威爾的《微積分》等。有的課程也由教師自編教材。大學部的物理、化學、生物、地質等課程都有簡單的實驗室，做一些可能做的實驗。根據當時條件和情況，強調前期教學上著重於掌握科學的基本理論知識，同時也注意可能的實習和運用。學校辦起了機械實習工廠和化學實習工廠。機械實習廠先後設立了金工、鑄工、鍛工和木工，組織學生參加一定時間的實習。還有固定的職員和技工，可以進行簡單的生產。機械工廠先後製造了醫療手術器材、被服廠用的銅紐扣、造紙廠用的容量達萬斤的大蒸煮鍋、紡織廠用的機械配件等。化工實習工廠先後製造了肥皂、玻璃儀器等。生物係同學除了到野外采集動植物標本外，還參與了陝甘寧邊區生物調查和光華農場的農業試驗的活動。地礦係的同學參加了煤田地質的調查和測量，高年級學生還組織到校外的工廠參觀實習。
科學院黨的組織設總支委員會，總支書記由幹部處長兼任。在教師中建立了教師支部，自己選舉支部委員會，領導黨員學習、黨的生活、黨員教育，開展批評與自我批評。工作人員為另一個支部。在學生中建立了五個支部：大學部一個支部，高中部兩個班建立了兩個支部，初中部兩個班建立兩個支部。1941年組織機構調整後，院仍為黨總支委員會，但增設了專職的總支書記和委員各一人。同時，由於學生班次的增多，學生支部由五個增加到七個，即一個本科支部，兩個預科支部，三個補習班支部和一個醫訓班支部。
由於自然科學院知識分子集中，中央特別注意知識分子的工作。所以，當時黨組織在自然科學院，對行政上隻起保證作用。行政工作由院、係行政幹部負責，大事請示中央解決。對從敵後及國民黨地區來的教師，大都在生活上給予優待（如生活上吃中灶夥食，衣服、津貼都比一般工作人員為好），在政治上不準歧視，並要幫助他們學習和進步。主要的方法是：靠教師自己的黨支部、黨員同誌做非黨同誌的工作。黨員之間經常開展批評與自我批評，經常進行自我教育。在科學院還吸收了不少的科學技術人員和青年學生入黨。因為，當時知識分子能夠到延安，這件事本身就是一個革命，又能在延安艱苦條件下生活、工作，並表現積極，就是一個很好的革命者的條件了！如有的同誌是留學外國的，有的是國民黨統治區的大學畢業生，他們拋棄好的生活和待遇，到延安後與群眾一起生活，吃小米、住窯洞、開荒種地等等，這就了不起。在黨的重在表現的政策下，黨組織吸收這些同誌入黨，曆史已經證明這些同誌是好的！在過去與現在，他們對黨、對國家做了很多的工作，無論是在解放戰爭時期還是在社會主義建設時期，大多數同誌都起了很好的作用。
黨中央對辦自然科學院是非常重視的。在籌辦期間，中央對配備幹部和教師、調學生以及學校經費開支和打窯洞修建房屋等各方麵給予大力支持。1940年科學院成立以後，一直到1941、1942這二三年，正是邊區財政經濟最困難的時候，中央為了不斷改善科學院的教學、科研設施，又繼續撥給經費，新建了一幢不僅是全院最大最好的、而且是全延安當時少有的大建築——“科學館”，作為學校集中上課、實驗、閱覽、開會的重要場所，又給生物、化學等係各建幾個最好的窯洞作為化驗、標本專用室，給實習機械工廠添置了裝備。
中央領導同誌朱德總司令、陝甘寧邊區政府主席林伯渠同誌和吳老、謝老等同誌都先後到科學院來視察和作報告。他們分別向師生講了八路軍在前方打勝仗的情況，講了國民黨搞反共摩擦、鬧分裂倒退、企圖對日妥協投降的情況，講了我黨“三堅持三反對”（堅持抗戰，反對投降；堅持進步，反對倒退；堅持團結，反對分裂）的方針，講了邊區軍民自力更生搞生產建設的情況和重要意義，還講了科學技術工作和培養技術人員的重要性以及對科學院師生的希望和要求。在第二次世界大戰最緊張的時候，當時的總參謀長葉劍英同誌也幾次到自然科學院作蘇德戰爭形勢問題的報告，講“蘇必勝，德必敗”，以鞏固我們戰勝法西斯強盜的信心！這些報告、講話對科學院的全體師生都是很好的政治教育。
教職工和學員
1940年到1942年期間，陝甘寧邊區經濟非常困難，物質生活很艱苦。雖然有中央的重視和各方麵的支持，但是，辦學條件還是很艱難的，許多困難需要師生員工自力更生設法解決。所以，自己做黑板，幫助化學廠做粉筆、做墨水，教師們自己動手寫教材，刻蠟版，印講義，做生物實驗用的標本，造物理和化學實驗用的儀器等。教職工和學生都實行供給製，每人每月隻發很少的生活費用，夥食除照顧少數教師吃中灶外（細糧多一些），一般職工都和學生一樣吃大灶（大多是粗糧小米等）。有時糧食供應不足，還不得不以黑豆之類來補充。副食經常是用很少量的油炒的簡單的白菜、蘿卜或土豆片。有時蔬菜困難，隻是鹽水湯漂著幾滴油花的蘿卜片或土豆片，很少吃上肉。但是師生員工都有一股子革命的熱情和艱苦奮鬥的精神，教師教學認真負責，職工積極熱情工作，學生勤奮努力學習。學生除了上課外，都能抓緊時間自學。晚上沒有電燈，連煤油燈和蠟燭也沒有，每個窯洞裏隻有一盞小油燈，五六個人就圍著它孜孜不倦地刻苦學習。當時文藝活動的條件盡管很差，但同學們有革命樂觀主義精神，仍然十分活躍。自然科學院隻有在半山坡上開出來的一個球場。一到休息的時候，球場非常熱鬧。有些愛好音樂的同誌還組織起合唱團，經常演唱抗日的革命歌曲。學生的勞動觀點也很強，在功課很緊張的情況下，很多人還擠出時間來自己製造一部分教學用具，自己動手修建廁所、道路，打掃衛生，開荒種菜、種糧，上山砍柴、燒炭，自力更生改善生活和學習條件。學生每周都有一次生活漫談會，分組進行，開展批評與自我批評。大家都本著革命同誌間團結互助的精神，有啥說啥，不講客套。偶爾也有爭得麵紅耳赤的，但並不強加於人，爭完就過去了，不存在什麼芥蒂。這種直率的批評與自我批評反而使同誌間的關係更為融洽。牆報是同誌們自己辦的一個活躍的思想園地，各班都有。內容除了交流思想，也對教學和黨的工作進行探討，提出批評和建議，認真做到“團結、緊張、嚴肅、活潑”。