知識三藥物的作用機製
藥物作用機製（mechanismofdrugaction）即藥物作用原理。明確藥物作用機製，有助於理解藥物的作用和不良反應的本質，從而為提高藥物療效和避免或減少不良反應、合理用藥、安全用藥提供理論依據。
一、藥物－受體作用機製
分子生物學研究發現，許多藥物是通過與受體結合而呈現作用。
（一）受體與配體受體是一類特殊蛋白質，能識別、結合特異性配體並產生特定效應的大分子物質。能與受體特異性結合的物質稱為配體，如神經遞質、激素、自體活性物質和化學結構與之相似的藥物等。配體與受體結合形成複合物而引起生物效應。各種受體在體內有特定的分布部位和功能，有些組織細胞可同時存在多種受體，如心肌細胞同時存在乙酰膽堿受體、腎上腺素受體和組胺受體等。
（二）藥物與受體結合藥物與受體的結合具有特異性，且是可逆的。藥物與受體結合引起生物應效，尚需具備兩個條件即親和力（藥物與受體結合的能力）和內在活性（藥物激動受體的能力）。據此將與受體結合呈現作用的藥物分為以下三類。
1.受體激動藥：指藥物對受體既有親和力，又具有內在活性，如腎上腺素激動β受體呈現興奮心髒和擴張支氣管的作用。
2.受體拮抗藥：又稱受體阻斷藥，,是指藥物對受體隻有親和力，而沒有內在活性，其與受體結合後，阻礙激動藥物與受體的結合，與激動藥有對抗作用。如普萘洛爾為β受體拮抗藥，可與腎上腺素競爭與β受體的結合，呈現對腎上腺素的作用。
3.受體部分激動藥：指藥物與受體雖具有親和力，但僅有較弱的內在活性，故單獨應用時可產生較弱的效應，與激動藥合用時，則呈現對抗激動藥的作用即減弱激動藥的效應。所以，部分激動藥具有激動藥與拮抗藥的雙重特性。如噴他佐辛即屬此類。
（三）藥物－受體作用的學說
1.占領學說：假定藥物與受體的結合像“鎖－鑰”關係。激動藥占領受體，受體被激活並產生生物效應；拮抗劑占領受體，本身不產生生物效應，但能阻止激動劑發揮作用。藥物效應的強度與其占領的受體數量成正比。
2.變構學說：假定藥物與受體是通過空間結構和各種近距離作用力的吸引，使受體塑性變，並因藥物的誘導而逐漸與藥物結合，即認為受體有活化態和失活態兩種互變的構態。激動藥與活化態結合，引起生物效應，並促進失活態向活化態轉化；拮抗藥與失活態受體結合，不引起生物效應，並促進活化態向失活態轉化；部分受體激動藥與活化態和失活態均可結合，故可引起較弱的生物效應。
3.浮動組裝學說：假定受體是由懸浮於生物膜上的多個亞基組合而成，當藥物接近生物膜時，可與組裝好的受體結合，也可通過誘導、吸收而促進受體組裝。即受體的空間結構是多態的，受體的數目是可變的。
（四）受體的調節受體的數目、親和力和效應力，可受生理、病理、藥物等因素的影響而發生改變，稱為受體的調節。受體的調節是實現機體內環境穩定的重要因素。
1.向上調節：受體數目增多、親和力增加或效應力增強，稱為向上調節。向上調節的受體對再次用藥非常敏感，藥物效應增強，此現象稱為受體增敏。受體增敏可因受體激動藥水平降低或長期應用受體阻斷藥所致。如長期應用β受體阻斷藥普萘洛爾，突然停藥，因β受體向上調節而對體內遞質去甲腎上腺素產生強烈反應，引起心動過速、心律失常等。所以，向上調節也是造成某些藥物停藥後出現反跳現象的原因，臨床給藥時應予注意。
2.向下調節：受體數目減少、親和力降低或效應力減弱，稱為向下調節。向下調節的受體對再次用藥非常遲鈍，藥物效應減弱，此現象稱為受體脫敏。受體脫敏可因多次使用受體激動藥而引起，是產生耐受性的原因之一。
二、藥物的其他作用機製
藥物還可通過以下機製呈現作用：
（一）改變某些酶的活性如阿司匹林抑製前列腺素合成酶的活性，可呈現解熱作用。
（二）參與或幹擾機體的代謝過程如鐵製劑參與血紅蛋白的形成，可治療缺鐵性貧血。
（三）影響生物膜的通透性或離子通道如硝苯地平阻滯血管平滑肌的Ca2+通道，可治療高血壓。
（四）改變理化環境如碳酸氫鈉可堿化血液，糾正代謝性酸中毒。
（五）影響遞質的釋放或激素的分泌如麻黃堿促進去甲腎上腺素遞質的釋放，可治療低血壓。
（六）影響免疫功能如白細胞介素-2能誘導B細胞、T輔助細胞和殺傷性T細胞的增殖與分化，具有免疫增強作用。
（七）非特異性作用一些藥物並無特異性作用機製，而是通過影響體液pH值、升高滲透壓、沉澱蛋白質等機製發揮作用。如消毒防腐藥使蛋白質變性，故此類藥隻能用於體外殺菌或防腐，不能內用。
（梁淑俊張瑩）
任務三理解機體對藥物的作用
藥動學（（pharmacokinetics）是研究機體對藥物處置過程的科學，即研究藥物在體內的吸收、分布、代謝及排泄過程和血藥濃度隨時間變化規律的科學。
知識一藥物的跨膜轉運
藥物的體內過程如吸收、分布、排泄均需通過體內的各種生物膜，這一過程稱為藥物的跨膜轉運。藥物的跨膜轉運主要有被動轉運和主動轉運兩種方式。
一、被動轉運（passivetransport）
被動轉運是指藥物由高濃度一側向低濃度一側的擴散過程，為不耗能的順濃度差轉運，膜兩側濃度差越大，藥物轉運的速度越快。臨床應用的多數藥物以此種方式轉運。其方式有濾過和簡單擴散，絕大多數藥物按簡單擴散的方式通過生物膜。
被動轉運除細胞膜的類脂質結構及膜兩側濃度差有關外，還與藥物的理化性質有關：①分子量：小於200D的藥物容易通過。②脂溶性：油/水分配係數越大越容易通過。③解離度：非離子型藥物不帶電荷，可自由通過生物膜，而離子型藥物帶電荷，在生物膜一側形成離子障而不能通過生物膜。藥物解離的多少與藥物所在溶液的pH值有關，弱酸性藥物在堿性體液中易於解離，弱堿性藥物在酸性體液中易於解離，解離特性以pKa表示。pKa是指弱酸性或弱堿性藥物在50%解離時溶液的pH值，各種藥物有其固定的pKa值，同一藥物所處體液的pH值有微小變化時，其解離度可發生顯著變化，從而影響藥物在體內轉運。如口服弱酸性藥物丙磺舒（pKa=3.4）後，在胃液（pH=1.4）中解離約1%，而在血液（pH=7.4）中解離約99.99%.當生物膜兩側的pH不同時，弱酸性藥物在酸性側解離少，以非解離型為主，這樣就容易通過生物膜而轉運到弱堿側；弱酸性藥物在堿性側解離多，非解離型少，不易通過生物膜。因此，在弱酸性藥物（如巴比妥類）中毒時，堿化尿液可加速這些藥物的排出。
其特點:①消耗能量。②不需要載體。③無競爭抑製現象。④無飽和現象。藥物跨膜轉運的基本規律是分子小、極性低、解離度小及脂溶性高的藥物易通過生物膜。絕大多數藥物均為弱酸性或弱堿性電解質，體液pH的變化會影響藥物的解離度、極性及脂溶性，從而影戲藥物的被動轉運和藥物在體內吸收、分布、排泄過程。
二、主動轉運（activetransport）
主動轉運為耗能的逆濃度差轉運，藥物從生物膜低濃度一側向高濃度一側轉運。其特點是：①需要載體協助：藥物與載體結合後，將藥物由低濃度側轉向高濃度側。②消耗能量。③載體對藥物有高度特異性。④有飽和現象和競爭性抑製現象。如甲狀腺細胞膜上的碘泵，可主動轉運碘進入細胞內；青黴素在腎小管上皮細胞主動轉運至管腔由尿排出。
知識二藥物的體內過程
藥物進入機體到藥物從機體消除的全過程稱為藥物的體內過程，包括吸收、分布、代謝和排泄四個環節。代謝和排泄統稱為消除。
一、藥物的吸收
吸收(absorption)是指藥物從給藥部位進入血液循環的過程。藥物吸收速度主要影響藥物產生作用的快慢，藥物吸收的程度主要影響藥物作用的強弱。影響藥物吸收的因素有：除靜脈給藥外，其他給藥途徑均需通過吸收過程才能進入血液循環。藥物吸收的快慢和多少，直接影響藥物呈現作用的快慢和強弱。吸收快而完全的藥物顯效快、作用強，反之則顯效慢，作用弱。
(一)吸收部位及特點
1.口服給藥：這是最常用的給藥方法。由於胃的吸收麵積較小，排空較快，所以藥物在胃的吸收較少，除少部分弱酸性藥物如阿司匹林等可在胃內部分吸收外，絕大多數弱酸和弱堿性藥物主要在腸道吸收。小腸具有吸收麵積大、血流豐富、pH值為4.8~8.2等特點，適合於大多數藥物的溶解和吸收。
由胃腸道吸收的藥物，經門靜脈進入肝髒，有些藥物首次通過肝髒時即被轉化滅活，使進入體循環的藥量減少、藥效降低，這種現象稱為首關消除。首關消除較多的藥物不宜口服給藥，如硝酸甘油口服後約90%被首關消除。
2.舌下給藥：舌下黏膜血流豐富，但吸收麵積較小，適用於脂溶性較高、用量較小的藥物。此法吸收迅速，給藥方便，且可避免首關消除。
3.直腸給藥：藥物經肛門灌腸或使用栓劑置入直腸或結腸，由直腸或結腸黏膜吸收，起效快，也可避免首關消除。
4.皮下或肌肉組織的吸收：皮下或肌內注射後，藥物通過毛細血管進入血液循環，其吸收速度主要與局部組織血流量及藥物製劑有關。由於肌肉組織血流量較皮下組織豐富，故肌內注射比皮下注射吸收快。當發生休克時，周圍循環不良，皮下和肌內注射吸收速度均大大減慢，需靜脈注射才能達到急救的目的。
5.皮膚、黏膜和肺泡的吸收：完整的皮膚吸收能力很差，外用藥物時，因皮質腺的分泌物覆蓋在皮膚表麵，可阻止水溶性藥物的吸收。外用藥物主要發揮局部作用，皮膚角質層僅可使部分脂溶性高的藥物通過，如硝酸甘油等。黏膜給藥除前述的舌下和直腸給藥外，尚有鼻腔黏膜給藥，如安乃近滴鼻用於小兒高熱等。肺泡表麵積較大且血流豐富，氣體、揮發性液體和氣霧劑等均可通過肺泡壁而被迅速吸收。
(二)影響藥物吸收的因素影響藥物吸收的因素較多，除上述的因素外，尚與以下因素有關。
1.藥物的理化性質：一般來說，藥物分子小、脂溶性高、溶解度大、解離度小者易被吸收，反之則難以吸收。
2.藥物的劑型：口服給藥時，液體製劑較片劑或膠囊劑等固體製劑吸收快。皮下或肌內注射時，藥物的水溶液吸收迅速，而混懸劑和油製劑在注射部位吸收較慢，故顯效慢、作用維持時間長。
3.吸收環境：口服給藥時，胃的排空速度、腸蠕動的快慢、pH值、腸內容物的多少和性質均可影響藥物的吸收。如胃排空延緩、腸蠕動過快或腸內容物過多等均不利於藥物的吸收。
二、藥物的分布
分布（distribution）是指藥物從血液循環跨膜轉運到細胞間液及細胞內液的過程。藥物在體內的分布不均勻，有些組織器官分布濃度較高，有些組織器官分布濃度較低，所以藥物對各組織器官的作用強度不同。影響藥物分布的因素主要有以下幾個方麵。
（一）藥物的理化性質和體液的pH值脂溶性藥物或水溶性小分子藥物易通過毛細血管壁，由血液分布到組織；水溶性大分子藥物或離子型藥物難以透出血管壁進入組織，如甘露醇由於分子較大，不易透出血管壁，故靜脈滴注後，可提高血漿滲透壓，使組織脫水。
血液和細胞間液的pH值約為7.4，細胞內pH為7.0，故弱酸性藥物在細胞外解離多，不易進入細胞內，而弱堿性藥物較易分布到細胞內。
（二）藥物與血漿蛋白結合多數藥物可不同程度地與血漿蛋白結合，藥物與血漿蛋白結合率是決定藥物在體內分布的重要因素。藥物與血漿蛋白結合具有以下特點：①結合是可逆的②暫時失去藥理活性。③由於分子體積增大，不易透出血管壁，限製了其轉運。④藥物之間具有競爭蛋白結合的置換現象:如抗凝血藥華法林和解熱鎮痛藥雙氯芬酸與血漿蛋白的結合率都比較高,若兩藥同時應用,血漿中遊離型華法林將明顯增多,導致抗凝血作用增強甚至自發性出血。
（三）藥物與組織的親和力有些藥物對某些組織有特殊的親和力，因而在該組織的濃度較高，如抗瘧藥氯喹在肝中濃度比血漿濃度高約700倍，碘在甲狀腺中的濃度比血漿濃度高約25倍。
（四）體內特殊屏障
1.血-腦脊液屏障：血-腦脊液屏障是指血液與腦細胞、血液與腦脊液、腦脊液與腦細胞之間三種屏障的總稱。許多分子量大、高解離度、高蛋白結合率、非脂溶性藥物難以通過此屏障；而小分子、低蛋白結合率、脂溶性大的藥物易通過該屏障。凡期待發揮腦內抗感染或中樞神經藥效的，應選擇容易通過血-腦脊液屏障的藥物；反之，則選擇不易通過該屏障的藥物，以減少中樞神經不良反應。當腦膜發生炎症時，血-腦脊液屏障的通透性增加，使某些藥物進入腦脊液中的量增多，如青黴素在腦膜炎病人的腦脊液中可達有效濃度。新生兒血-腦脊液屏障發育不完善，中樞神經係統易受藥物的影響，應慎重用藥物。