廣州起義失敗後，孫中山前往美洲，向華僑募款，準備發動下一次武裝起義。東京同盟會總部一時陷入無人領導、幾近癱瘓的狀態。宋教仁、趙聲、譚人鳳、居正等人對曆次起義失敗進行反思，決定此後將革命鬥爭中心轉移到長江中下遊地區。同年7月（閏六月），由宋教仁、陳其美、潘祖彝、呂誌伊、林森、譚人鳳、曾傑等29人為主導，在上海湖州中學成立同盟會中部總會。該會“奉東京本會為主體，認南部分會為友邦，而以中部別之”，總機關設在上海北浙江路821號楊譜生寓所。“取交通便利，可以聯絡各省，統籌辦法”黎東方：《細說民國創立》，上海人民出版社1997年版，第258頁。總機關下設五個總務幹事，分別由宋教仁、陳其美、譚人鳳、楊譜生、潘祖彝擔任。另外又分別指派居正、範鴻仙、鄭讚丞、曾傑、焦達峰等為武漢、安慶、南京、長沙等地革命的主持人。總會吸取了過去“有共同宗旨無共同計劃、有人才而無切實組織”的教訓，製訂了上、中、下三種鬥爭策略（方案），上策又稱“中央革命”，即組織革命軍，直接打到北京，一舉推翻清朝。中策又稱“長江革命”，即以上海為中心，發動長江沿岸各省革命，然後向兩岸發展，最後推翻清朝，奪取全國勝利。下策為“邊疆革命”，即像原先那樣，仍在兩廣、滇、黔邊境發動武裝起義。多數成員認為三策中，上策一時做不到，下策無可為，隻有中策可行。此後，同盟會中部總會加緊對長江沿岸各省的革命鬥爭的組織領導和發動工作。武漢“控扼南北，為天下之脊”，奪得了武漢，即可向上、下、左、右發展，奪得全國勝利，所以，鬥爭的“注意點尤在武漢”李新、孫思白主編：《民國人物傳》（一）《宋教仁傳》，中華書局1985年版，第45頁。自此，“滬上多黨人”“謀劃各省事宜”和“長江革命”郭孝成：《江蘇光複紀事》，《辛亥革命》（七），第1頁。成為革命鬥爭的領導中心。
與此同時，上海的革命力量也有了很大的發展，根據“聯絡商團、溝通士紳”的方針，陳其美等和同盟會會員沈縵雲、葉惠筠、王一亭等加強對上海商團和士紳的爭取工作。在他們的爭取下，自治公所總董、商團聯合會會長李平書表示擁護革命。而陳其美本人在同報界、文化界保持聯絡外，還同幫會建立了聯係，並加入了青幫，成為青幫頭目。同盟會上海支部的這些努力，為日後上海的光複奠定了基礎。
1911年10月10日，武昌起義爆發。隨後湘、贛、秦、滇、晉等革命黨人奮起響應，發動起義，宣布獨立。其餘各省革命黨人也躍躍欲試，謀劃起義。為了撲滅革命，武昌起義爆發的第三天，清廷就諭令陸軍大臣蔭昌率領清軍南下鎮壓。10月14日，又重新起用革職賦閑在籍的袁世凱，先命其為湖廣總督，繼而又任命他為內閣總理大臣，組織內閣。11月初，袁世凱南下督師，黃興指揮民軍拒死抵抗。清軍炮轟漢口、漢陽，並一舉攻占漢口。武昌危急。宋教仁連續致電陳其美，希望蘇、浙、滬方麵發動起義，以作聲援，減輕武漢方麵的壓力。“倘不先事定上海以伐其謀，武昌旦危矣”錢基博：《辛亥江南光複實錄》，《辛亥革命》（七），第43頁。陳其美接報後，立即召集江、浙同盟會負責人來滬會議，商討發動起義計劃，決定先由清軍力量較弱的杭州先行發動，而後上海、蘇州響應。但浙江方麵認為上海地位特殊，發動起義影響大，若上海不先發動，即使杭州光複，也不能鞏固。於是會議一致決定“上海先動，蘇、杭應之”。會後，陳其美和回滬的宋教仁以及範鴻仙、葉惠筠、葉楚傖、沈縵雲等在《民立報》館內舉行會議，商討起義計劃。會後，陳其美又先後拜訪了李平書、吳馨、莫錫綸等人，通報了起義計劃。最後確定11月2日發動起義。
光複上海，奪取江南製造局是關鍵，“必得製造局而後上海定”。武昌起義爆發後，清廷加強了對製造局的防守，調派近千名武裝人員晝夜巡邏，並在大門口安設了大炮和機槍，來對付革命黨人。李平書曾親自勸說製造局總辦張士珩順應形勢，附和革命，但遭到了拒絕。張氏還根據諭令通過停泊在黃浦江上的清海軍“策電”、“鈞和”等軍艦運送大批彈藥，接濟武漢的清軍。因此，革命黨人決定首先奪取製造局。11月2日，革命黨人在九畝地舉行誓師大會，會上陳其美、李平書、沈縵雲先後發表演說，宣布起義開始。接著由商團和青年學生組成的各路敢死隊分別向道、縣衙署、海防局等軍政機構發動進攻，陳其美則指揮一支由商團和巡警200多人組成的敢死隊攻打製造局。由於敵軍炮火猛烈，頭一天未能攻下，而陳其美本人也不幸被俘。在經過一天多的交涉失敗後，革命黨人組織商團數千人於4日發動第二次進攻，一舉攻下製造局，奪取軍械庫，解救出陳其美。製造局的攻占，切斷了清政府通過海軍給武漢清軍的軍火補給，而革命黨人因獲得大批武器彈藥，戰鬥力大為增強，為以後給江、浙光複提供必要的軍事援助以及攻克南京提供了保證。11月6日，上海全境光複，革命黨人在小東門原海防局成立軍政府，推舉陳其美為都督兼司令部長。以黃郛、鈕永建、李英石、陳漢欽、葉惠筠、虞洽卿、沈恩孚、薑國樑為參謀。推舉伍廷芳為外交總長、李平書為民政總長。黃郛為參謀部長、鈕永建為軍務部長、沈縵雲為財政部長、王一亭為交通部長、毛仲芳（海軍起義艦長）為海軍部長。設閘北民政總局，以虞洽卿為民政長。設置上海縣，以吳馨為民政長。將原城自治公所改為南市市政廳，以莫錫綸為市長。吳淞當時屬於寶山縣，為清淞滬水師營所在地，襟江帶海，從崇明、狼山、福山至江陰一帶的江防，均歸其節製，地理位置十分重要。上海光複的當天，在光複會員李燮和的領導下，吳淞也宣布獨立，成立吳淞軍政分府，李氏自任都督。上海和吳淞的光複，同時促成了崇明、南通、常熟、昭文、太倉等州縣的光複。而停留在長江口和武漢、鎮江江麵的清朝海軍艦隻在革命形勢的感召下，也先後反正，歸附革命。
上海光複的當天，根據江、浙、滬三地同盟會負責人事先確定的計劃，陳其美於11月4日派人分赴蘇州、杭州，協助發動起義。結果杭州、蘇州分別於4日、5日相繼光複。江、浙的獨立從兩翼鞏固了上海的領導中心地位，有力地聲援了武漢的革命黨人，在國際國內產生了重大影響。
以上海、蘇州、杭州為中心的東南地區是清朝財賦的首善之地，清朝當然不甘棄守。當時的兩江總督張人駿、江寧將軍鐵良、提督張勳非常頑固，仇視革命，虞洽卿曾前往勸說，順應形勢，歸附革命，遭到拒絕。蘇州光複的當天，張人駿就急忙派兵前來鎮壓。南京自古為虎踞龍蟠之地，形勝險要。為了打通長江通道、減輕武漢方麵的壓力，江、浙、滬三都督決定組織聯軍，會攻南京。在會攻中，浙軍作戰英勇，上海商團擔任聯軍的給養、彈藥的輸送任務，上海體操學校與龍門師範學校師生等則組成救護隊，在戰場上救護傷病員，為攻克南京作出了重要貢獻。12月2日，聯軍攻下南京，張人駿、鐵良從水西門坐船逃走，張勳則率軍北渡，逃往徐州。南京光複，解除了清軍對江、浙、滬的軍事威脅，從根本上改變了敵我形勢，嚴重動搖了清朝在東南的統治基礎，並為革命黨人將臨時中央政府設在南京創造了條件。
三、民主共和國誕生的搖籃
到11月2日，全國先後已有湖北、江西、陝西、雲南、山西、貴州、江蘇、浙江、廣西、福建、廣東、安徽、四川、奉天、新疆等十多個省份宣布獨立，建立了革命政權，這就為建立統一的臨時中央政府提供了可能。
還在武昌起義爆發後不久，從日本回到上海的章太炎，發現獨立各省軍府林立，紛亂無序，首倡建立臨時中央政府。對於“滿天星鬥，群龍無首”的狀況，不少革命黨人也表示憂慮，深感“非統一不能集中力量”，奪取全國勝利。而在當時尤為急迫的還有外交問題。“因為對外的交涉，尤重於對內，而一切軍事財政的策劃更要有一個提綱挈領的統一機關”張孝若：《南通張季直先生傳記》，《辛亥革命》（八），第48頁。江、浙光複不久，11月11日，江蘇都督程德全、浙江都督湯壽潛聯名致電陳其美，提議獨立各省公舉代表前來上海會議，仿照美國十三州“會議之製”，“為全國二十三省一致之行動”。並提議大綱三條：“一、公認外交代表；一、對於軍事進行之聯絡方法；一、對於清皇室之處置。”平佚：《臨時政府成立記》，《辛亥革命》（八），第3頁。陳其美對程、湯的提議表示讚同，隨即分別致電獨立各省都督府、軍政府公舉代表來滬會議“議建臨時政府”。至於未獨立省份的代表，則由舊諮議局推派。11月16日，各省都督府代表聯合會在滬召開第一次會議，正式提議組織臨時中央政府。代表聯合會會議召開的次日，武漢方麵，由黎元洪出麵，代表湖北軍政府致電在滬各省代表，請他們到武昌去商討組織臨時中央政府。理由是“政府與代表會相隔數千裏，辦事實多遲滯，非常時期，恐失機宜”。黎元洪還親自派遣居正、陶鳳集來滬遊說。各省代表認為既承認湖北軍政府行使臨時中央政府的職能，聯合會與政府不宜分置兩地，也就同意了武漢方麵的要求。但又表示上海交通便利、信息快捷，會所仍在上海為宜，結果各省仍留1名以上代表在滬為“通信機關”，“借資聯絡聲氣”。
11月28日，各省代表陸續到達武昌。正好此時北洋軍大舉南下，27日，炮轟漢口，攻占漢陽，武昌全城置於龜山炮火線內，形勢十分險惡。30日，經英國駐漢口領事葛福出麵，雙方暫行停戰，隨後袁世凱指派唐紹儀為北方代表與南方民軍和談，企圖用軍事打擊、和談拉攏的方法來迫使南方就範。黎元洪畢竟不是革命黨人，於是向袁世凱靠攏。12月2日，各省代表假座漢口英國順昌洋行為臨時會所開會，議決“如袁世凱反正，當公舉為臨時大總統”張難先：《中華民國政府成立》，《辛亥革命》（八），第14頁。3日，又議定臨時政府組織大綱21條，內中議決議和的有4條：一、推倒滿清政府；一、主張共和政體；一、禮遇舊皇室；一、以人道主義待滿人。議決漢口為議和地點，推舉伍廷芳為南方議和代表。而就在11月2日這一天，江浙聯軍攻克南京。程德全立即從南京趕到上海，會同陳其美、湯壽潛等召集在滬各省都督府代表會議，議決將臨時中央政府由武漢改設南京。程德全並囑電請孫中山及早回國，就任臨時大總統，組織新政府。黃興因在武漢督師失利，計劃由滬回到廣東組織軍隊進行北伐（一說為光複南京），此時由鄂坐船東下，正好到滬，於是也參加了在滬各省代表的會議。由陳其美“為之主”，各省代表以黃興為“革命先鋒”，舉其為大元帥，但黃興堅辭未就；又舉黎元洪為副元帥，結果引起武漢方麵的不快。12月11日，唐紹儀一行到達漢口，但伍廷芳因任滬軍都督府外交總長，辦理外交，一時難以前來漢口伍廷芳不能來漢口議和固然與辦理外交有關，但江、浙、滬都督不願在漢口議和也是事實，這從他們要求將臨時政府改設南京一事可以證實。此外，江、浙、滬是清末立憲運動的重鎮，張謇、趙鳳昌、湯壽潛等立憲官紳為了對議和施加影響，也不希望在漢口議和。鑒於武昌處於交戰前沿，軍情瞬息萬變，為安全起見，各省代表接受在滬代表意見，並征得袁世凱和唐紹儀同意之後，最終議決將議和地點改在上海。這一決定，對上海而言，凸顯了它所擁有的獨特地位；而對武漢來說，從此失去了組織臨時中央政府的機會，此後湖北軍政府不再具有臨時中央的職能，逐漸降到和其他獨立省份相類似的一般地方政府。