吳承恩在小說中提到了多種內典，如《金剛經》、《維摩詰經》、《法華經》等，但唯一引用全部經文的是《般若波羅蜜多心經》。該經在中土有多種譯本，在小說中也有不同稱法，若不深入考究，則容易認為是作者筆誤或者是故意出錯，如丁寶福說：“《心經》稱《多心經》者，世俗之謬稱也。”劉昌詩說：“經為多心，何以為佛？恐公誤筆爾，因書以祛見者之惑。”從吳承恩對《心經》各種名稱的熟悉程度來看，並非如魯迅所言“猶未學佛”，而是對內典有深刻見解。
夏誌清認為“(吳承恩)力圖要把整部作品變成對《多心經》哲學上的評論”；劉蔭柏甚至認為“《西遊》凡如許的妙論，始終不外一個心字，是一部《西遊》，即是一部《心經》；”梁啟超《告小說家書》說：“言哲理則《封神》、《西遊》”；蒲安迪在明代理學思想的背景下探討其深層寓意，小說“乞靈於‘求其放心’的孟子名言來點出書中本義，從而把各種外道功夫改口說成是兼容並蓄的晚明理學範圍內‘心學’一語包羅的全盤思想”；劉遠達則認為小說是“藝術化的心學”。
小說中最重要的人物，也是讀者最喜歡的人物，齊天大聖孫悟空，其師須菩提是如來十大弟子之一，號為解空第一，為他取名“悟空”，實則暗含了作者對空的極度重視。而且，從小說中多處情節來看，悟空對“空”的理解遠在其師之上，多次提醒唐僧留意《多心經》。《西遊記》著重闡述的是《多心經》中之“心無掛礙，遠離顛倒夢想”思想，由此引出對“心”的重視，“心淨則孤明獨照，心存則萬境皆清”(第七十回)。吳承恩還給悟空設計了一個頗具禪意的稱名——“心猿”，該詞源出《慈恩傳》卷九中“守察心猿，觀法實相”。以比喻心緒散亂，小說中以指未得悟道的孫行者，藉此表明修心的重要性。石麟稱：“‘心猿意馬’的真實含義卻是人心人意，書中所要表達的中心思想乃是人類心靈中的欲念臆想的放縱與收束”；郭明誌說：“西遊不是寫實地之遊，而是寫人的精神漫遊，寫厚德載物與自強不息的精神漫遊。孫悟空的故事及全書形象體係，寓言般地概括了人的心性修持、人格完善的心路曆程。”我們把這概括為“明心見性”。方立天說，三教歸一，歸於何處？這個“一”就是心性論。佛家講的是“明心見性”成佛，心學講的是“明心見性”成聖，都是強調人的圓滿與價值。對人的自我價值的肯定在孫悟空身上表現得最充分，這既是明代心學彰顯個性的表現，也是佛教中“人生難得”這一恒常命題的詮釋與寫照。在實際閱讀過程中，這恐怕也是激起古今讀者共鳴，引發眾多學人探討主題的一個重要原因。而這與明清時期資本主義萌芽，自由民主意識萌動的社會背景分不開的。
唐僧師徒西天取經固然是如來佛主的意旨，但也得到人王唐太宗和道教神仙的支持。悟空的師傅即是三教合一的形象，他講道時“天花亂墜，地湧金蓮。妙演三乘教，精微萬法全”。悟空在車遲國滅了三大怪後，訓誡國王道：“今日滅了妖邪，方知是禪門有道。向後來，再不可胡為亂信。望你把三教歸一；也敬僧，也敬道，也養育人才。我保你江山永固。”(第四十七回)唐太宗倡導儒教，但希望佛教約束人欲而達到鞏固皇權的目的，佛教如來則認為東土“隻因天高地厚，物廣人稠，多貪多殺，多淫多誑，多欺多詐……雖有孔氏在彼立下仁義禮智之教，帝王相繼，治有徒流絞斬之刑，其如愚昧不明，放縱無忌之輩何耶！”唐僧與四位木仙談道，和國丈在比丘國國王麵前談道，都直接涉及佛道性功命功的差別。總體而言，這些仙道人物如孫悟空、豬八戒和沙和尚命功修煉已經很深了，有很多高明的手段，可以上天入地，起死回生，但是性功卻差很多，不得不在西行過程中磨練自己的心性，由道入釋。孫悟空更是學藝成功回到花果山就“四海千山皆供伏，九幽十類盡除名”，然後“官封弼馬心何足、名注齊天意未寧”，“亂蟠桃大聖偷丹、反天公諸神捉怪”自稱齊天大聖，“隻為心高圖罔極，不分上下亂規箴”，結果沒逃出如來的手心，被壓在五行山下，無奈之下跟了堅信“心生種種魔生，心滅種種魔滅”的唐僧取經，頭上還是被哄套了一個著名的緊箍咒，動不動就念念，這可是約束他心性的最有效最直接的工具。他開始怎麼摘也不能，最後心性修行到家卻不摘而去了。