公元211年，劉備草草完成稱帝、封臣等活動之後，不顧手中大臣們的勸阻，倉促下令東征。在部署上，劉備以白帝城(四川奉節縣東白帝山上)作為本陣，以江州(重慶市嘉陵江北岸)作為後援基地(由趙雲負責)，沿著長江三峽推進，前軍大約有四五萬人。
由於戰爭不宜拖的太久，劉備不斷派人找吳軍主力出來決戰，吳軍守將陸遜概不理睬，仍然堅壁固守。劉備無奈，加之天氣悶熱，便命令軍隊從巫峽建營直至夷陵界首，蜀漢軍由於戰線過長和沿途布防，前線軍隊大約隻有不到4萬，加上劉備連營數百裏，更是分散了兵力。閏六月，陸遜用火攻展開了吳軍的第一次反攻，以密集兵力消滅了蜀漢的軍鋒，斬殺漢軍先鋒張南。
不久，吳將朱然、韓當等和防守夷道的吳軍孫桓部相配合，對漢軍進行兩麵夾擊。朱然先切斷漢軍的退路，劉備慌忙而逃，結果被潘璋在涿鄉(夷陵以西)痛殺一陣，遭到重大損失，史稱“涿鄉殲滅戰”。劉備經此一役，已經完全喪失了鬥誌，倉皇中率領殘餘部隊向江北的黃權部靠近，並且在馬鞍山(湖北宜昌西北)據守，試圖抵擋吳軍反攻。但吳軍諸將的英勇衝鋒使漢軍頃刻間土崩瓦解，潰散而逃，劉備隻得退縮到秭歸，準備收拾殘部。
然而吳將陸遜根本不給劉備任何撤退的機會，乘勝追擊，主力直指秭歸，吳軍孫桓部則插入夔道(三峽夔巫角南岸一帶)，切斷了漢軍的歸路。吳軍繼續他們狂風驟雨般的攻勢，一直“送”劉備到白帝城下。此時，趙雲率部入援白帝城，陸遜也擔心曹魏南下，所以下令撤軍，夷陵之戰結束。
經過夷陵之戰，荊州的歸屬問題最後得到解決，吳國占據荊州，蜀漢保有西川，兩國形成了一種均勢。而同時兩國聯盟又和大國曹魏保持了一種相對的均勢，所以曹魏幾十年間一直采取守勢，不敢貿然興兵，戰後三方的版圖也是基本穩定不變。