當然，賴斯和布什也不總是配合默契。2003年4月，在小布什與英國首相布萊爾即將就伊拉克戰爭舉行聯合記者招待會前，布什與賴斯為一個措辭發生了激烈的爭執，小布什希望用“重要作用”來形容聯合國在伊拉克問題上扮演的角色，這也得到了布萊爾和鮑威爾的認同。而賴斯則認為，“重要”這個詞用得不恰當。但是，小布什卻在不同場合說了不下九次，結果賴斯對此大為不滿，兩人在辦公室裏還怒氣衝天地吵了起來。憤怒的小布什毫不客氣：“我就說了，那又怎麼樣！”兩人不歡而散。但事後，小布什和賴斯又像沒事一樣繼續他們密切的合作。
當然，大部分時候，賴斯和小布什還是緊密合作的上下級。美國媒體從不忘記形容：她不僅是布什總統的顧問，更是親密的紅顏知己。從白宮到國外出訪，從得州的牧場到戴維營，人們總能在總統身邊看見賴斯的身影。
2004年8月，《福布斯》評選賴斯為“世界上最富有權力的女人”。不過，高處往往不勝寒。賴斯與小布什過分親近，白宮過分信任賴斯，聯邦政府部門、五角大樓的某些政要大都對賴斯頗有微詞。賴斯強硬的對外立場使一些歐美媒體認為她正在成為美國新保守主義的代言人。此外，她的領導能力也受到懷疑。《華盛頓郵報》報道說，很多官員抱怨，從協調政府部門間衝突方麵看，她是近年來最弱的總統國家安全事務助理。部分原因是小布什允許切尼和拉姆斯菲爾德在國家安全委員會管轄外行動，從而妨礙了賴斯的工作。另外，也有人指責賴斯未能對小布什施加影響，使好戰的布什政府溫和一些，以致現在美國處於進退兩難的困境。美國攻擊伊拉克成為了全世界的譴責對象。在成為國務卿之前，賴斯還要接受“911”審判的一次考驗。
當天在賴斯的陪同下，布什總統在白宮宣布了對她的提名。小布什說：“賴斯受命於危難之際，國家正處於對確定的反抗者的戰爭中……她是‘國際政治問題專家’，在過去的一年裏，我對她的忠告堅信不移，從她的經驗和準確的判斷力中受益匪淺。”小布什還表示，賴斯同意擔任國務卿一職使他感到自豪。小布什還高度讚揚自己的女搭檔的能力，說：“國務卿是美國的臉，世界將從賴斯博士的身上看到美國的力量、仁慈和風度。”
剛剛在競選連任中獲勝的小布什還將繼續推行自己的保守主義政策，也將繼續倚重自己的“國家安全”大總管賴斯博士。小布什說，反恐鬥爭和推動中東和平是他未來四年中外交工作的重中之重，賴斯豐富的外交經驗和與種族主義鬥爭的經曆使她成為擔任美國國務卿的不二人選。賴斯隨後發表了事先準備好的講話，不過，謹慎的她並沒有提及如何管理擁有3萬名雇員的國務院，而隻是對布什總統和鮑威爾進行了熱情洋溢的讚揚。賴斯說：“想象我將接替我親愛的朋友和導師科林·鮑威爾是慚愧的。他是我們國家有史以來最優秀的公務員之一。科林·鮑威爾是一位偉大的和富有靈感的國務卿，能和他一起共事是我的驕傲，我會想念他的。”對於布什總統，賴斯說，能夠在布什的第一個任期中服務是她的驕傲，“如果能夠獲得參議院批準的話，我希望作為國務卿繼續追隨您充滿希望的和偉大的事業。”
作為在“911”和伊拉克戰爭中備受爭議的人物，還作為第一個黑人女國務卿，要獲得足夠的投票並不樂觀。的確，成為國務卿的曆程並沒有預想的那樣順利，參議院的通過程序使她沒有能和小布什同一天宣誓就職。1月21日，參議院外交關係委員會經過兩天、共11個小時的質詢和討論才投票通過了她的提名。26日，參議院經過9小時關於她在伊拉克政策中所扮演角色的冗長辯論後，才以85票讚成、13票反對和2票棄權的表決結果，認可了她出掌國務院的任命案。民主黨參議員對她投下的13張反對票，寫下曆年來參議院對國務卿任命案行使同意權的最高反對記錄，與四年前鮑威爾輕鬆過關形成鮮明的對照。當天晚上，賴斯在白宮宣誓就任美國第66任國務卿。
1月28日，贏得參議院批準的賴斯女士在位於華盛頓市區的美國國務院舉行正式就職儀式，美國曆史上第一位黑人女國務卿風光履新，總統布什親臨捧場。前一天，賴斯已前往國務院並開始工作。上午8時，這位新國務卿對數百名工作人員發表了簡單的演說。她說，為了推動布什總統“大膽的”外交政策，她需要他們的支持。隨後她又以美國最高外交官的身份給歐洲和反恐盟國的十多位外長打了電話。康多莉紮·賴斯實現了10歲時候立下的誓言，向白宮跨進了一大步。在她之前，第一位女性國務卿是她導師的女兒瑪德琳·奧爾布賴特，而第一個黑人國務卿是鮑威爾將軍。生為女性，要比男性優秀一倍才能達到同等的位置；而生為少數民族的黑人，還要比白色人種優秀一倍才能達到同等的位置。而作為第一個黑人女國務卿，賴斯無疑是要做到比他人優秀四倍才行。過去擔任國家安全事務助理的四年，賴斯作為小布什的得力助手證明了能力，也引起了不少爭議。而接下去的四年，將拭目以待。賴斯的故事還將繼續。