Toll樣受體4與幹燥綜合征研究進展
綜述
作者：孫超 李誌軍
[摘要] 幹燥綜合征（Sjogren’s syndrome，SS）為一種主要侵犯外分泌腺體的自身免疫病，同時也是一種慢性炎症性疾病。臨床上標誌性特點為外分泌腺和上皮細胞的淋巴細胞性浸潤造成的典型眼幹和口幹症狀，以及由外分泌腺功能障礙引起的幹燥性角結膜炎、口腔幹燥症等其他一係列表現。SS好發於女性並給患者生活帶來極大的不便。盡管其發病原因並不清楚，目前的研究認為SS的發生受到免疫、遺傳、細菌和病毒感染等因素的影響。目前，該病的治療主要是緩解幹燥症狀或控製疾病發展速度，臨床上尚無有效治療藥物。近年來不斷有報道發現SS患者體內的Toll樣受體4（toll-like receptor 4，TLR4）表達較健康人群明顯增高，關於脂多糖（Lipopolysaccharides，LPS）介導的TLR4信號轉導通路在SS中的作用正受到越來越多的關注。本文就TLR4受體在SS中的作用進展進行綜述。
[關鍵詞] Toll樣受體4；幹燥綜合征；自身免疫性疾病
[中圖分類號] R589 [文獻標識碼] A [文章編號] 1673-9701（2015）08-0153-04
[Abstract] Sjogren's syndrome（SS） is a chronic autoimmune disease affecting primarily the exocrine glands. In clinic， SS is characterized by infiltration of lymphocytes into glandular tissues， typically the salivary and lacrimal glands， leading to keratoconjunctivitis sicca（dry eye） andxerostomia（dry mouth）. Morever， SS is associated with a high prevalence in women and brings great harm to the patient. Although the cause of SS is unknown， it is believed to be under the influence of immune， genetic， bacterial infections，viral infections，and several other factors. Currently， treatments for SS consist of therapies aimed at relieving specific symptoms， such as dry eyes or dry mouth， or targeted at trying to control the underlying disease process. There is no effective drug treatments. Recently， several studies have found that the blood serum level of toll-like receptor 4（TLR4） in patients with SS was significantly higher than healthy control group. The role of LPS-induced TLR4 signal transduction pathway played in SS has attracted more and more attention. In this paper， we reviewed the role of TLR4 in SS.
[Key words] Toll-like receptor 4；Sjogren’s syndrome；Autoimmune disease
幹燥綜合征（Sjogren’s syndrome，SS）為一種主要侵犯外分泌腺體的自身免疫病，同時也是一種慢性炎症性疾病。臨床上標誌性特點是由於外分泌腺和上皮細胞的淋巴細胞性浸潤造成的典型眼幹和口幹症狀，以及由外分泌腺功能障礙引起的幹燥性角結膜炎、口腔幹燥症等其他一係列表現[1-4]。該病可分為原發性幹燥綜合征（pSS）和繼發性幹燥綜合征（sSS），其中pSS是指SS在患者無潛在自身免疫病的背景下單獨發生，而sSS是指與患者體內潛在的其他自身免疫性疾病同時發生[2]。流行病學研究表明SS為全球性疾病且發病率高，約為0.2%～0.77%[4]。此外，該病具有明顯的性別差異，研究發現該病的男女發病比例從1∶9到1∶20不等，且女性患者發病多在40～50歲[1]。由於不同患者的體質和症狀差異大，該病在臨床上可表現為相對溫和的幹燥性症狀、關節痛到嚴重的全身症狀，如血管炎、腎小球腎炎，因而時常導致診斷的延誤[1]。
Toll樣受體4（toll-like receptor 4，TLR4）隸屬於Toll樣受體家族，近年來，不斷有報道發現SS患者體內的TLR4表達較健康人群明顯增高，關於脂多糖（Lipopolysaccharides，LPS）介導的TLR4信號轉導通路在SS中的作用正受到越來越多的關注。本文就TLR4受體在SS中的作用進展進行綜述。
1 SS的病因學研究
目前為止，SS的發病機製仍未明了，與其他自身免疫性疾病一樣，SS的發生是由於正常的免疫機製受到外界病原體的破壞，從而導致自身免疫細胞對自身功能正常的分泌腺產生攻擊和破壞。研究者們嚐試從不同角度提出該病的免疫發病機製：①淋巴細胞是炎性浸潤的主要誘導因子。免疫組化的相關研究表明，疾病早期的發生主要是由唾液腺中淋巴細胞浸潤所造成的，而其中T淋巴細胞占了近75%，輔助性T淋巴細胞（CD4+）約占2/3，CD8+細胞毒性T細胞占了近1/3[5]。SS患者血清中產生的多種自身抗體均與T淋巴細胞異常有關，Bakhshi等[6]通過研究pSS患者外周血中T淋巴細胞亞群發現能夠抗Leu-2a抗體反應的細胞毒性/抑製性T淋巴細胞與能夠抗Leu-3a抗體反應的誘導性/輔助性T淋巴細胞的比例均顯著低於正常對照組。此外，B淋巴細胞在T細胞的誘導作用下，功能發生紊亂，並分泌了多種免疫球蛋白及免疫複合物，從而促使腺體組織（如淚腺、唾液腺等）產生炎症和遭到更嚴重的損傷；②相對特異性自身抗體的產生。pSS患者血清中可檢測出多種自身特異性抗體，其中以抗SSA抗體和抗SSB抗體為代表，陽性率可分別達57%和38%。二者中抗SSB抗體是SS更具特異性的抗體，當其與抗SSA抗體同時出現時則被高度懷疑為pSS[7]；③病毒感染。目前報道的與該病密切有關的病毒主要有EB病毒（Ep stein Barr Virus， EBV）、巨細胞病毒、丙型肝炎病毒、反轉錄病毒等。EBV感染人體後可寄生於唾液腺，並在B淋巴細胞和上皮細胞內進行複製和刺激B淋巴細胞增生活化產生免疫球蛋白，從而使得T淋巴細胞產生應答，最終導致腺體腺管和腺泡細胞損傷[8]；④細菌感染。細菌感染也是打破人體正常免疫耐受機製，誘導產生自身抗體的主要原因之一[9]。革蘭陰性菌感染（GNB）是人體最常見的感染，在感染性休克中約占50%，在其感染過程中可釋放脂多糖（LPS），即內毒素進入全身血液循環，刺激各種炎症細胞產生並釋放大量炎性因子，從而誘導多種炎症反應的發生。而TLR4正是革蘭陰性菌及LPS識別的主要受體。