2 Toll樣受體與SS的關係
Toll樣受體（Toll-like receptors， TLRs）是人們在研究果蠅發育過程中發現的由dToll 基因所編碼的一種跨膜蛋白[10]，由於其在果蠅先天性免疫係統中表現出來的重要作用引發了人們對人類TLRs的探索。在人體內TLRs為一個受體家族，主要表達於天然免疫細胞（如巨噬細胞、樹突細胞）和非免疫細胞（如上皮細胞、成纖維細胞）上，在迅速識別和對抗外界致病性病原微生物引發的免疫應答中扮演著重要的角色。人TLRs的亞型根據分布區域可分為兩大類：細胞表麵TLRs和細胞內TLRs。目前為止，已發現的TLRs家族成員包括細胞表麵TLR1、TLR2、TLR4、TLR5、TLR6、TLR10和位於細胞內內涵體上的TLR3、TLR7、TLR8、TLR9、TLR11、TLR12、TLR13[11]。大量研究表明，SS患者中的這些TLRs亞型表達與健康人相比差異很大。其中TLR7和TLR9 mRNA在原發性幹燥症患者（pSS）的外周血單核細胞（PBMC）中的表達較正常對照組明顯升高，pSS患者的某些上皮細胞、腮腺的淋巴細胞和導管上皮細胞中TLR7、TLR9呈陽性，而健康對照組中導管上皮細胞極少呈TLR7或TLR9陽性[12]。此外，培養的唾液腺上皮細胞（SGECs）在給予配體治療後被發現表達功能性TLR2，TLR3和TLR4。在SS-SGECs中組成型表達TLR1、TLR2和TLR4 mRNA明顯高於對照組SGECs[13]。與培養的人唾液腺細胞結果相似，pSS患者的唇腺中的TLR2、TLR3、TLR4和MyD88與健康人群相比均過度表達。浸潤性單核細胞、腺泡細胞和導管上皮細胞中也同樣發現了TLR2、TLR3、TLR4和MyD88的表達[14]。
3 TLR4與SS的關係
在13個TLRs亞型中，TLR4是第一個被發現的人類TLRs，分布廣泛且在具有宿主防禦功能的細胞上高表達，如內皮細胞、單核巨噬細胞等[15]。TLR4是天然免疫模式的識別受體，主要由胞外區、跨膜區及胞內區組成，包含胞內的TLR/IL-1受體（TIR）結構域和富含亮氨酸重複序列的胞外域[16]。TIR是TLR4進行下遊信號傳導、促使炎症反應的關鍵部位。TLR4主要識別病原微生物進化中的保守分子，如LPS、酵母多糖、肽聚糖及微生物的核酸等[15]。TLR4 的信號傳導途徑主要包括兩條：一條為髓樣分化因子（MyD88）依賴性途徑導致產生炎性細胞因子，另一條為與刺激IFN-β和樹突狀細胞成熟相關的MyD88非依賴性途徑[11]。一旦被PAMP或DAMPS激活，Toll樣受體通過細胞內的TIR結構域自身或相互間發生二聚化從而引發轉接蛋白的補充。轉接蛋白包括含TRIF相關接頭分子（TRAM）、TIR結構域的蛋白、MyD88、TIR相關蛋白（TIR-associated protein，TIRAP）、MyD88適配蛋白（MyD88 adaptor-like protein，Mal）和β幹擾素TIR結構域銜接蛋白（TRIF）。依賴性MyD88的信號轉導通路：TLR4二聚化後，與MyD88 的TIR 結構域相互作用以激活MyD88，募集的MyD88可反過來補充白介素-1受體相關激酶1（IRAK1）和4（IRAK4）。之後，IRAK1和IRAK4均離開MyD88-TLR複合物並暫時與腫瘤壞死因子受體相關因子6（TRAF6）結合以泛素化。Bcl10和MALT1形成寡聚體以結合TRAF6從而促進TRAF6自身泛素化[17]。在泛素化後，TRAF6與TAB2/TAB3/TAK1形成一個複合物從而引發TAK1的激活[18]。TAK1結合和IKK複合物組合以引起IκB的磷酸化和隨後的NF-κB核定位。激活NF-κB將能夠觸發促炎性細胞因子如TNF-α、IL-1和IL-12的產生。非依賴性MyD88信號轉導通路：該途徑為IRF3和NF-κB的遲發激活，TRIF在TLR4與TRAM橋接後與TRAF6結合。之後通過激活IKK使IκB發生泛素化降解，從而最終將NF-κB轉移至細胞核內。這一過程可促進糖皮質激素衰減反應基因-16、幹擾素誘導蛋白-10、幹擾素調節基因-1表達和樹突狀細胞成熟[19]。在SS中，王莉等[20]和楊家良[21]的研究均表明TLR4 在SS 疾病組外周血單核細胞上的表達明顯高於正常對照組，且TLR4 可迅速識別細胞損傷和修複過程中釋放的內源性物質，這表明TLR4途徑是誘導SS 發生的一個重要原因。此外，TLR4介導的LPS信號轉導通路最終促使了多種炎症因子的產生，如TNF-α、IL-1、IL-6和IL-12等，其中TNF-α還可激活巨噬細胞、白細胞，促進NO、前列腺素和血小板激活因子的產生，而這些炎症因子又可相互作用，從而進一步引發炎性介質釋放過度，加速 SS的發生。
值得一提的是，TLR4並不僅僅參與SS的發病過程，Van Lieshout等[22]認為TLR4在係統性硬化症中能夠通過LPS介導單核細胞和樹突狀細胞的激活。TLR4誘導樹突狀細胞提高分泌IL-10水平，從而增加血清中纖維化趨化因子CCL18，進而促使T淋巴細胞產生免疫反應。因而，設計和研發出靶向TLR4的藥物分子將能夠有效治療包括SS在內的許多自身免疫性疾病。目前，已設計出多種阻滯TLRs間及它們各自配體間相互作用的抗體，這些抗體能夠有效抑製下遊的炎症活動[23]。其中針對TLR4的抗體已在體外被證明有效[24]。
4問題與展望
目前，人們對TLRs在自身免疫性疾病的分子作用機製研究已經取得了重要進展。這些研究成果推動了SS治療藥物的研發進展。但由於SS的臨床表現和獨特的遺傳規律，目前還沒有很好的治療方法。對TLR4上下遊的研究揭示了幾個重要的治療靶點，如TRIF。但是，單一的靶點治療並不能取得良好的治療效果，必須進一步深入研究SS的病理機製以尋找更多的治療藥物。盡管已經有研究報道TLR4與SS的密切關聯，但是，TLR4如何影響SS的分子機製還有待於更深入的研究，TLR4假說還需要進一步的完善。但從藥理學角度抑製TLR4無疑被認為是SS的一個治療策略，已經逐漸被人們接受。
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