胡惟庸案基本結束後，洪武年間的開國功臣已被殺戮大半，皇權與相權的矛盾得到解決。當時全國尚未統一，不少武將仍在南征北戰，馳騁疆場。但隨之而來的是功臣武將驕橫放肆，皇權與將權的矛盾不斷激化，洪武年間的另一大案，常遇春即大將軍藍玉之案便是這種矛盾激化的表現，此案與“胡獄”合稱“胡藍之獄”。
藍玉，安徽定遠人，此人身材高大，麵如重棗，是名將常遇春的妻弟。明史稱讚他“臨敵勇敢，所向皆捷”。他一直跟隨常遇春南征北戰。常遇春多次在太祖麵前誇獎他。太祖也因常遇春的關係，對藍玉非常賞識，很快將他由管軍鎮撫提升為大都督府僉事。此後，藍玉轉戰疆場，屢立戰功，成為徐達、常遇春之後最有才能、最能征善戰的一代名將。
藍玉確實勇略超群，有大將之才，在率兵征戰過程中，又屢立奇功，加上太祖對他另眼看待，他開始自恃有功，驕橫放肆，目無法紀，甚至忘乎所以，竟然不請示太祖就擅自在軍中提拔將校，又蓄養莊奴等數千人，仗勢胡作非為。他強占東昌民田，禦史去查問，藍玉居然捶打驅逐禦史。他還讓家人私買雲南鹽1萬餘引（每引200斤或400斤），進行走私。他率北征軍班師回朝，夜至喜峰關，叩關門，關吏沒有立即開關，藍玉大怒，縱兵毀關而入。明太祖得知後，很是生氣。有人揭發藍玉私通元主妃，元主妃羞愧自盡而死；明太祖曾非常嚴厲地譴責藍玉，可他無絲毫改過之意。明太祖本要封他為梁國公，但因他屢屢違紀，隻好改封為涼國公，並將其過錯鐫刻於鐵券上，以示警告，但他仍不悔改。藍玉入朝見太祖時，太祖賜坐或賜宴，他總是語言傲慢；尤其是他多次在明太祖麵前顯示他在軍中的威風。有一次出征前，藍玉與部下十幾人去向太祖辭行。明太祖打算隻留藍玉一人議事，讓諸將先走，太祖連續三次示意諸將退下，諸將卻毫無反應，這時隻見藍玉舉袖輕輕一揮，諸將立即告退。這一舉動更增加了太祖對藍玉的不滿情緒。
馬皇後和朱標藍玉西征回來後，明太祖已經冊立了皇太孫為自己的接班人，這是國家大事，按慣例要給功臣們加官晉爵。太祖給大將軍藍玉加官太子太傅。後藍玉得知宋國公馮勝、潁國公傅友德也加官太子太傅時，心裏很不高興，不願與二人平起平坐，怨恨地說：“叫我做太師，如今又叫別人做太師。”憤憤不平之氣溢於言表。
明太祖對功臣的剪除是做了精心準備的，一旦條件成熟就要大開殺戒。當他大封諸皇子為王到各要地駐守，各種部署就緒之後，朱元璋認為從功臣宿將手中收奪兵權的條件基本成熟。
洪武二十五年（1392）四月，年僅三十八歲的太子朱標病故，這使六十五歲的朱元璋悲痛欲絕，沉重的打擊使明太祖一下老了許多，培養了幾十年的接班人離他而去，朱氏王朝誰來接班，誰來捍衛？明太祖在悲痛之餘要立即解決這個問題，最終立了年方16歲的皇太孫朱允炆為自己的接班人。皇太孫太年輕，又沒有經驗，如何能駕馭文臣武將呢？這太使明太祖擔心了，為了朱氏一統天下永不變姓，他隻好下決心再次“拔刺”。晚年的朱元璋更加心狠手辣，剪除功臣武將、回收兵權，已勢在必行。問題隻是如何去找一個合適的機會。
藍玉案的發生，也多少摻雜著統治階級內部鬥爭的因素。藍玉是常遇春的內弟，而常遇春的女兒，又是太子朱標的妃子，故藍玉是地地道道太子妃的親娘舅，因此太子與藍玉關係密切。早年藍玉曾對太子講過這麼一段話：“我看燕王在封國北平，安撫百姓，甚得民心，不少人說他有君王氣度，我怕這話傳到皇上那裏，會影響皇上對殿下的感情。我還聽擅長看風水的人說，燕國有天子氣，望殿下心裏有數。”藍玉又說：“殿下問我，我才說出肺腑之言，還望保守秘密。”後來，燕王知道了他們談話的內容，恨透了藍玉。太子病逝後，一次燕王入朝，太祖問他民間的動態，燕王借機說：“諸公侯多放肆無法度，不除掉他們，將來會出現尾大不掉的禍患。”幾個月後，藍玉之案便發生了。
1393年2月，錦衣衛指揮蔣瓛告發藍玉謀反，朱元璋將之逮捕並處決，同時斬滅其族。平時與藍玉關係莫逆的許多將校，也都被定為“逆黨”，落得抄家滅族的下場，軍中的驍勇將領差不多被殺戮殆盡。因藍玉案被殺的功臣宿將有：開國公常升，景川侯曹震，鶴慶侯張溫，懷遠侯曹興，東平侯韓勳（韓政之子），全寧侯孫恪（孫興祖之子），沈陽侯察罕，徽先伯桑敬，東莞伯何榮，都督黃輅、湯泉、衛俊、王誠、張政、陶文等，文臣中有吏部尚書詹徽、戶部侍郎傅友文等。當時因這個案件而被誅殺者竟多達1.5萬人。