夷陵之戰慘敗後，劉備回到永安（今四川奉節），由於疲憊、慚愧各種情緒的侵襲，身患重病，沒有再回成都，遂把丞相諸葛亮從成都召來，囑托後事。據《三國演義》記載，劉備為奪回荊州及報關羽被殺之仇，發動了對東吳的戰爭。最終在夷陵被東吳軍打得大敗，全軍覆沒，損失慘重。劉備退到永安駐紮下來。不久，劉備就病倒了，蜀漢章武三年（223年）四月，劉備病危，他把諸葛亮從成都召來，對他說：“你的才能勝過曹丕十倍，必能安邦定國，完成大業。我的兒子劉禪，才能平庸，如果他可以輔佐就輔佐他，如果他實在無才，你可自取之！”諸葛亮流著淚說：“陛下這樣信任我，我怎敢不竭盡全力輔佐幼主，我願以死效忠貞之節。”劉備又遺命劉禪：“你要像侍奉父親那樣與丞相相處。”劉備死後，諸葛亮便肩負起管治國家和複興漢室的重擔。
據《三國誌·諸葛亮傳》載：章武三年春，先主於永安病篤，召亮於成都，囑以後事，謂亮曰：“君才十倍曹丕，必能安國，終定大事。若嗣子可輔輔之；如其不才，君可自取”。亮涕泣曰：“臣敢竭股肱之力，效忠貞之節，繼之以死！”先主又為詔敕後主曰：“汝與丞相從事，事之如父。”《先主傳》裴注引《諸葛亮集》：先主臨終時，呼魯王與語：“吾亡之後，汝兄弟父事丞相，令卿與丞相共事而已”。
後世的史學家們在提及此事時，多稱讚劉備與諸葛亮君臣相知之深，但也有少許學者認為這是劉備對諸葛亮的“猜疑之語”、“試探之語”、“警告之語”。其實，劉備對諸葛亮的寥寥數語，便表達了他對孔明的倚重和信任。一個飽經世事的人，麵對著自己智謀不足的嗣子，並不是教給他各種權術，保住皇位，而隻囑咐他像兒子對父親那樣聽從老丞相的指引，以免不辨忠奸，危及大業。假若兒子不能繼承事業，與其把國事荒廢、社稷敗壞，還不如把皇位讓給“功德蓋世”的老丞相！這應是出自劉備內心深處的感受，不僅表達了劉備的意向和情義，而且也是維持蜀漢基業的最好辦法。而諸葛亮在答話中所表現的忠貞無二、以死相報的口吻，同他以後不畏艱險、鞠躬盡瘁的伐魏事跡，前後輝映，令人感覺到他們君臣真是如同乳水交融、珠聯璧合。非此君不能得此臣，非此臣不能答此君。無怪乎陳壽說這是“君臣之至公，古今之盛軌也”；《資治通鑒》的注者胡三省也認為：“自古托孤之主，無如昭烈（劉備）之明白洞達者。”趙翼亦盛讚劉備托孤之語雲：“千載之下，猶見其肝膈本懷，豈非真性情之流露。”
劉備在曆代帝王中，具有顯著的特色。他之所以為後人熟知並廣有佳話，並非由於偶然因素。他的軍事才略雖不突出，但用人待士技壓群芳，在曆代帝王中是罕見的。劉備同其部屬的關係，比曹操、孫權更加誠懇和互諒。趙翼言：“亮第一流人，二國俱不能得，備獨能得之，亦可見以誠待人之效矣。”在赤壁之戰前，曹操已據有中夏，孫權亦有江東，而劉備則“眾寡無立錐之地”。假若不是劉備在用人與作風方麵有較好的表現，恐怕是不能成就蜀漢基業的。