楚王瑋死後，賈後掌握大權，她讓庶族出身又有才能的張華主持朝政。張華辦事穩重幹練，在他執政的九年中，朝廷內部還比較安定。
惠帝在與賈後結婚前，與侍候他的才人（嬪妃稱號）謝玖生了一個兒子，叫司馬遹（yù），後立為皇太子。太子天資聰穎，賈後怕將來太子得政，對自己不利，就一方麵假裝懷孕，把妹夫韓壽剛出世的兒子抱來冒充頂替，另一方麵用計把太子灌醉，讓他手抄一份勸惠帝退位的信，後借口太子謀反，廢為庶人。
朝廷大臣對賈後此舉議論紛紛，很多人憤憤不平。在京師掌握禁軍的趙王倫（司馬懿九子）與親信孫秀商量除掉賈後。孫秀說：“如廢了賈後，把太子迎回來，太子聰明剛猛，不肯受製於人，如果當了皇上，怕還會對我們不客氣。不如讓賈後把太子害死，然後我們名正言順廢掉賈後，就可把大權拿過來。”趙王倫認為此計很好，於是散布謠言，說宮中人要迎回太子，廢掉賈後。賈後果然中計，趕忙派人毒死了太子。永康元年（300）四月，趙王倫邀同齊主司馬（司馬炎弟司馬攸之子）、梁王司馬肜（rónɡ）占領內宮，抓了賈後，五天後逼她喝了一杯金屑酒（加了黃金粉屑，金屑量重，沉墜胃腸必死）而死。賈後親黨及有威望的大臣張華，裴也都被殺。次年正月趙王倫廢掉惠帝，自己稱帝。
各地諸侯主聽說趙王倫稱帝，很不服氣。被趙王趕出洛陽去鎮守許昌的齊王司馬首先發難。坐鎮鄴城的成都王司馬穎（司馬炎十六子）、鎮關中的河間王司馬顒（yónɡ）（司馬懿弟司馬孚孫子）起來響應。成都王穎即刻發兵向洛陽進軍，開到朝歌（今河南淇縣）時，各地來討伐的隊伍達到20多萬。這次“三王起兵”，自興兵後65天裏，死了近10萬人。最後司馬倫兵敗自殺，孫秀也被殺。
晉惠帝複位。永寧元年（301）六月齊王司馬入京，任大司馬，成都王穎雖被任為大將軍、錄尚書事，但他聽從盧誌的建議，功大不居，推說母病，回到鄴城。到鄴後，又出穀15萬斛賑濟災民，更得到大家的好評。司馬掌握了朝政大權後，大造王府，與皇宮相仿，整天沉湎於酒色，也不去上朝隻坐在家中選派百官。部下孫惠勸他不應留戀大名、大權、大威，應功成身退，他也聽不進去。太安元年（302）河間王司馬顒派兵2萬進攻齊王，在洛陽的長沙王乂（yì）響應。雙方在京城展開激戰，連戰三日，齊王兵敗被殺。其黨羽死者達二三千人。
河間王顒本希望齊王與長沙王乂兩敗俱喪，他便可廢惠帝立穎，自為宰相。現在乂殺，其計落空，於是派大將張方、聯合成都王穎進攻洛陽，長沙王乂牢牢控製惠帝，頑強抵抗。雙方連戰數日，乂斬獲穎軍六七萬，後張方決洛陽西郊大堰千金堨，使洛陽水碓幹涸。城中乏糧，米每石值萬錢。在洛陽的東海王越利用皇城的禁衛軍，於永興元年（304）在夜間捉住長沙王乂，活活用火烤死。這次戰爭，河間王顒有軍隊7萬，成都王穎有軍隊20萬，長沙王乂在洛陽也有軍隊數萬，是八王之亂最大的一次軍事行動。
成都王穎進了洛陽，做了丞相，但他仍回到根據地鄴城，遙控朝政。過起荒淫生活的東海王越認為自己殺乂有功，沒有得到什麼好處，就借惠帝名義，討伐成都王穎，結果在湯陰失敗，逃回自己封國東海，惠帝被俘至鄴城。
光熙元年（306），東海王越聯合幽州刺史王浚攻入長安，又施出離間計，使河間王殺了大將張方，最後把惠帝引還洛陽。司馬穎、司馬顒如喪家之犬，到處流竄，結果也被抓回到洛陽。不久，司馬越殺穎、顒，毒死了惠帝，另立惠帝弟司馬熾為帝，即晉懷帝。晉懷帝改年號為永嘉。至此，除東海王越以外，八個王在互相殘殺中死了七個，一場混戰才告結束。