二人宴罷，冀遂別援回家而去。卻說西域莎車、王賢、鄯善、王安等，思漢威德，鹹樂內屬，皆遣使奉獻於漢。賢使至，帝乃賜賢都護印綬。時邊郡太守王章言"不可假以大權，恐有一變，難複收之"。帝即下詔收還其印綬，乃賜大將軍之印。
賢甚怨恨。猶思諸國知奪總印，恐不畏服，乃詐稱揚言大都護之職，諸國悉服屬賢。賢遂驕橫，欲兼並西域。諸國恐懼，一十八國俱遣子入侍漢帝，願請都護印綬。帝厚賜諸國，俱遣還其侍子。賢複使請原總印。帝卻之不許。於是，賢深痛恨，附匈奴入塞擾掠。時戶部尚書陳忠上疏請急禦之。上表曰：臣聞八蠻之寇，莫甚北虜。漢與高祖，窘平城之圍，太守屈供奉之恥。故孝武備怒，深為久長之計。命遣虎臣，浮河絕漠，窮破虜廷。當斯之役，黔首隕於狼望之北，財幣縻於盧山之壑，府庫磬竭，杼柚空虛，算至舟車貲及六畜。夫豈不懷慮久故也，遂開河西四郡，以隔絕南羌。收三十六國，斷匈奴左臂。於是，單於孤特鼠竄遠藏。至於宣元之世，遂備藩臣，關徹不閉，羽檄不行。由此察之，戎狄可以威服，難以化狎。西域內附日久，區區東望扣關者數矣。此其不樂匈奴慕漢之效也。
今北虜已破車師，勢必南攻鄯善。棄而不救，則諸國從矣。若然，則虜財賄益增，膽勢益殖，威臨南羌，與之交連。如此，河西四郡危矣。河西既危不救，則不倍之役興，不貲之費發矣。
議者但念西域絕遠，恤之煩費，不見先世苦心勤勞之意也。方今邊境之具不精，內郡武衛之備不修，敦煌孤危，遠來告急，複不輔助。內無以慰勞吏人，外無以威示百蠻。蹙國滅土，經 有明誡。臣以為，敦煌宜置校尉，案石增四郡屯兵，以西撫諸國，折衝萬裏，震怖匈奴。臣陳忠表奏。
帝覽表納之，乃以班勇為西域長史，引兵五萬西屯柳中。
勇遂大破之，悉皆平服。秋七月，五陵、五溪蠻夷複反，兵寇 臨沅，馬成討之不克，深入軍沒。馬援入朝見帝，請兵往擊。 時援年已六十二歲，帝憨其老，未許之行。援曰 ："臣雖 年邁，尚能披甲上馬，何懼之乎 ！"帝曰："將軍既欲往敵， 可操試一番，與朕觀看 。"援飛奔上馬，勒走一遭，乃據鞍顧 盼曰 ："臣可用否？"帝笑曰："矍鑠哉！是翁也。"遂遣援行。以捕虜將軍馬武、中郎將耿舒、劉匡、孫永等起十二郡壯土，及弛刑四萬餘兵，護援進征五溪。
時援友人杜送援上馬，援謂曰 ："吾受國家厚恩，年 迫日索，常恐不得以死報國。今獲所願，甘心瞑目。但畏長者佳兒，或在左右，或與從事，殊難得調，介介獨惡是耳 。"言 罷，遂別而去。
二十五年二月，軍至臨鄉，遇賊攻。援即分兵進擊。馬武等一齊出馬，四圍掩殺。賊軍大敗，填坑墮塹，屍積如山。斬首二千餘級，賊皆散逃入樹林中去。援遂進軍下。見有兩道可入，從壺頭，則路近而水險。從充道，途夷而運遠。耿舒曰："可從充道而進。"援曰："充道路遙，糧費難運。不如進入壺頭，掩其咽喉，其賊自破 。"眾將依言，遂從壺頭而進。時天氣酷暑，士卒多傷疫死。援亦中病而困，乃令軍卒穿崖為室，以避炎蒸。其賊每登險處，鼓噪揚言。援輒曳足以觀之。左右哀其壯意，莫不為之流涕。耿舒見其疾重，乃修書一封，遣人報兄耿。書曰：前舒欲先進充，糧雖難運，而兵馬得用，軍人數萬，爭欲先備。今壺頭不得進，大眾俱疫而死，誠可痛惜。前到臨鄉縣，賊無故自致，若夜擊之，即可珍滅。伏波類西域賈胡，到一處輒止，以是失利。今果疾疫，皆如舒言。弟見援疾且篤，軍旅荒忘，故此遣人草報，急代主張。垂拜不宣。
得書，遂整象笏入朝奏帝。帝大驚，乃使虎賁中將郎梁鬆往代監軍。既至，援病已卒。鬆宿懷不平，常欲譖援。奈其貴寵，畏不敢語。今見援死，乃喜而言曰 ："小將墮吾之手。 "遂回朝奏帝陷之。帝大怒，追收新息侯印綬。 馬援兄子嚴敦，並喜譏議，而通輕俠客。援前在交趾，還書誡之曰：吾欲汝曹聞人過失，如聞父母之名。耳可得聞，口不可得言也。好議論人長短，妄是非正法，此吾所大惡也。寧死願聞子孫有此不死行也。汝曹知吾惡之甚矣，所以複言者，施衿結縭，申父母之誠，欲使汝曹不忘之耳。龍伯高敦厚周慎，口無擇言，謙約節儉，廉公有威，吾愛之、重之，願汝曹效之。杜季良豪俠好義，憂人之憂，樂人之樂，清濁無所失。父喪致客，數郡畢至，吾愛之、重之，不願汝曹效也。效伯高不得，猶為謹敕之士。所謂刻鵠不成，尚類騖者也。效李良不得，陷為天下輕薄子，所謂畫虎不成反類狗者也。迄今季良尚未可知，郡將下車，輒切齒群以為言，吾當為寒心，是以不願子孫效也。