哥倫布約在1451年生於意大利熱那亞。熱那亞今天是日古利亞區的一座海港城市，當時是獨立的城市共和國。哥倫布終生眷念他的故鄉，死後還把幾筆遺產饋贈給熱那亞的幾戶人家和個人。哥倫布出身於一個下層市民家庭。其父親是個從事羊毛紡織的家庭作坊主，一度還開一爿小酒店。母親是個家庭婦女，家中還有三個弟弟一個妹妹。
哥倫布在其兒童、少年時代沒有受過什麼正規教育。他沒用意大利文寫過東西，也沒有寫作的機會。熱那亞人操的日古利亞方言一直不是一種書麵語言，沒有文字。哥倫布遺留並傳下來的文獻都是用西班牙卡斯特利翁語文（Castilian）寫的，如同他的主要成就都是在卡斯提爾朝廷（Castile）的支持下取得的。卡斯特利翁語是西班牙語的一種主要方言和普通話。哥倫布也使用一些葡萄牙語詞彙、拚寫形式和短語，因為他在葡萄牙生活了9年，學過並懂一些葡語。在葡萄牙和西班牙居住期間，他也學了一些歐洲知識界和宗教界通用的拉丁語。所以，哥倫布後半生時懂意、葡、西、拉四種語言。哥倫布的英語名、西語名、意語名分別為Christopher Columbus，Cristóbal Colón，Cristoforo Colombo。
哥倫布少年時代幫父親幹活和經營，據他自己說他從小就常航海，進行近岸航行，大概是去收購羊毛和酒類。哥倫布20歲出頭時，開始了遠程航行，去了一次馬賽，去了一次突尼斯，去了一次希俄斯。希俄斯今屬希臘，但當時是熱那亞的殖民地。1476年，哥倫布所在的船隊去佛蘭德爾和英國，他大概是船上的一名艙麵水手。船隊於8月份在葡萄牙聖文森特角附近遭法、葡聯合艦隊攻擊，哥倫布所在的船被擊沉。他扶槳遊泳6英裏上了葡萄牙海岸。此時哥倫布身無分文，先到了拉各斯，接著又去裏斯本，在那裏他得到一個熱那亞僑民的收容。
哥倫布幸運地到達葡萄牙是他一生的主要轉折點，使他從一個小工、小販、小水手轉變為一個航海家和探險家，從下層社會的一員開始接觸上流社會，從跟隨他人航海到獨立策劃和籌備重大的遠航探險。葡萄牙和裏斯本當時是歐洲航海事業的最主要國度和中心。哥倫布在這裏獲得了遠洋航行的技術和經驗，學到了許多天文、地理、水文、氣象知識，掌握了觀測、計算、製圖的學問。他還和在裏斯本從事地圖、海圖繪製的弟弟巴托羅繆合夥開了一個地圖、海圖製售店。這些都為他後來組織指揮遠航準備了知識條件。
1477年，哥倫布曾航行到過愛爾蘭、冰島。1478年，他受裏斯本的一個熱那亞商人所派，去非洲西海岸外的馬德拉群島購買食糖，並運送到熱那亞。由於受到熱那亞社會上層的信任，哥倫布逐漸發達起來。他於1479年締結了一樁有益的婚姻。其妻費莉帕是葡萄牙顯赫家庭遺孀的女兒，其父佩雷斯特雷洛生前是馬德拉群島聖港島的世襲總督，她的兄弟繼承了總督職位。哥倫布偕妻子在馬德拉住了兩三年，長子迪戈便於1480年出生在那裏。在此期間，哥倫布從他的妻子家族那裏聽到了許多關於發現和移民加那利、馬德拉、亞速爾、佛得角島等群島的故事，感染上葡萄牙人正流行的繼續發現新島嶼和新陸地的樂觀情緒，並繼承了嶽父遺留下來的許多航海方麵的圖書資料、日記、海圖等。他還有機會觀察了東北信風的某些特點。
80年代初期，哥倫布重操航海的舊業，曾至少有一次航行到西非幾內亞灣，可能是參加阿桑布雅領導的船隊。阿桑布雅奉命於1481-1482年在所謂黃金海岸的今加納地區修建了重要的殖民商業據點聖喬治·達·米納堡。哥倫布在去幾內亞灣的阿桑布雅船隊可能擔任過指揮長這一重要的職務。到這時候，哥倫布的航跡帆影已遍及地中海、北大西洋、南大西洋。地中海內東到愛琴海，西至直布羅陀海峽，南到北非。此外，還航行到過北冰洋邊緣海、赤道一帶的西非幾內亞灣。他已成為當時見識最廣，航海範圍最大，經驗最豐富的歐洲航海家之一。
在葡萄牙期間，哥倫布還廣泛閱讀了各種地理、曆史、航海、遊記、天文之類的書籍。其中他最入迷並著力研讀的有5本：一是15世紀初法國主教皮爾內·德愛裏的《世界的麵貌》；二是15世紀中葉教皇庇護二世的《漫遊世界述略》（一譯《自然誌》）；三是古代地理學權威托勒密的《地理學》；四是14世紀法國佚名作者虛構人物的《曼德維爾遊記》；五便是影響了整整一代探險家的《馬可·波羅遊記》。他在這幾部書上都做了許多批注。通過廣泛的閱讀、與各種人物的交談和自己的思考，哥倫布逐漸形成了自己的宇宙誌和地理觀念。我們可以簡單地概括為：1.大地是圓球。2.地球不是很大，可以往返。3.地球上的海洋是相連的，可以乘船前去別的大陸和島嶼。4.印度、中國、日本、東南亞等東方國家十分文明、富庶和發達。因此，他非常向往、仰慕東方，渴望到東方去覓金尋寶，發財致富，建功立業。