哥倫布於1485年離開葡萄牙來到西班牙安達盧西亞小城帕洛斯，結識了梅迪納·謝利公爵。公爵向女王推薦哥倫布，請求批準西航計劃，並表示願意自己出資。於是1486年5月女王召見了哥倫布，聽取了他的建議，並指定一個委員會審議。在等待審議結果期間，哥倫布曾於1488年與葡王若奧二世再次聯係商談，於1489年派他的兄弟巴托羅繆去英國遊說英王亨利七世，去法國遊說法王查理八世，爭取他們支持西航計劃，但都沒有結果。
四年後的1490年年底，委員會否定了哥倫布的計劃。主要理由是路途太遠，即使船隻能夠回來，往返也需要三年，這樣遠的航程以當時的物質技術條件是難以辦到的。況且安然歸來的可能性很小。應該承認，審議意見是言之成理的，因為當時誰也不知道歐、亞之間還有一個美洲。
在此期間，哥倫布的結發妻子費莉帕於1485年在他離開葡萄牙前病逝。哥倫布去西班牙後於1487年與科爾多瓦的姑娘貝莉特絲非正式結婚。1488年8月哥倫布的小兒子費爾南多問世。後來費爾南多為父親寫了一本具有第一手資料性質的傳記。
1491年12月，哥倫布又爭取到女王的召見，這次是在與摩爾人作戰的前線，格納那大附近的聖塔菲軍營裏。但這次西航計劃再次被審議委員會否決，其原因不再是可行性問題，而是認為哥倫布要價太高。
哥倫布於是準備去法國與巴托羅繆會合，再遊說法王查理八世。這時，王室的財政顧問、大商人桑塔赫爾拜見了女王，勸她批準西航計劃。他認為，哥倫布隻是要求在探航成功時才封侯加爵，論功行賞；探險費用不算很多，他本人願意出資。女王終於被說動了，派人追回哥倫布，重新談判。
促使西班牙王室最後批準西航計劃，接受哥倫布的條件的原因我認為主要有三個。一是1488年迪亞士已發現了好望角，繞過了非洲最南端，開辟去印度的新航路已成功在望。雖然葡萄牙當局對此保密，但未見得西班牙就沒有聽到一點風聲。這對西班牙王室支持西航是一個刺激和促動。二是格拉那大於1492年1月2日，在長期圍攻後，被迫投降，摩爾人在西班牙的最後一塊地盤喪失，綿亙781年的西班牙收複失地運動取得了最後的勝利。朝廷現在可以集中精力考慮探險和擴張了。三是收複失地運動結束後，很需要為那些好戰尚武的騎士們找個用場，以維護統一，長治久安，鞏固專製統治。
又經過近3個月的談判，朝廷和哥倫布達成了“偉大事業”的詳細協議。共有7個主要文件，一是協議要項；二是委任授銜狀；三是致外國君主的國書；四是護照；還有三份是關於準備探險船隊的命令。有些史著和學者把它們統稱為“聖塔菲協定”。聖塔菲協定授予哥倫布的職銜和權益有：在探航成功以後，一、授予他“唐”的貴族頭銜，任命他為發現和取得的一切島嶼和大陸的海洋元帥（Admiral）。其後代可以世襲其一切爵位、職銜及權利。二，任命他為那些地區的副王（Viceroy）和總督，對下屬官員有推薦提名權，朝廷從他提出的每三個候選人中選擇一個。三、哥倫布擁有在那些領地內獲得的各種財富的1/10，並一概免稅。四、賦予他在新領地內的商務裁判權。五、他有權對開往新領地去的一切船隻投資、控股、分紅1/8.
朝廷給哥倫布一行簽發的拉丁語護照很簡單：“根據本文件，我們茲派貴族克裏斯托費魯·哥倫布為了一定的原因和目的，率三艘配備齊全的卡拉維爾船遠渡重洋前來印度地區（ad partes In-dies）”。朝廷委托給哥倫布的國書也比較簡明扼要：“——致最尊貴的君主——我們親愛的朋友：斐迪南和伊莎貝拉，卡斯提、亞拉岡和雷翁等的國王和王後，向您致意並祝好運日增。我們高興地獲悉，您對我們和我們的民族的高度評價和尊重，您非常希望獲得有關我們各方麵成功的消息。因此我們決定委派我們的高貴的船長克裏斯托費魯·哥倫布前來貴國，帶著國書，從而您可以了解我們真實的興旺和繁榮……。國王一世，王後一世，一式三份。7125國書一份給統治中國的蒙古大汗（不知明朝已代元朝），另兩份空白，準備到時按需要填寫。”
用協定的形式把探險者、冒險家和所代表的國家、朝廷之間的責任、權利固定下來，這種情況以前也有。例如1469年葡萄牙國王阿豐索五世授予戈姆斯在今塞內加爾和岡比亞地區為期五年的貿易壟斷權，條件和任務是每年向前探察100裏格（500多公裏）的海岸線。但像這次這麼詳細、具體並授予探險者、冒險家這麼大的榮譽、職權和利益的協議還是首次。這些協定反映了當時的西歐在政治、經濟和社會生活上的一些特點。一、西方的君主專製製度大大弱於東方，專製君主不能像東方那樣為所欲為，言即聖旨。臣下可以向君主討價還價，談判協商，爭取自己的尊嚴、名譽、地位和利益。這有助於激發冒險家的積極性。二、西歐各國、各民族是有共性和親緣關係的民族。哥倫布是個意大利熱那亞人，卻可以在葡、西、英、法等國兜售他的計劃，尋求支持。而外國人、異族人同樣可以得到信任，委以重任。這點類似於中國的唐、元兩代。這有利於人才流動、交流。三、當時西方社會的商品關係、契約關係等比東方發達得多，並滲透到社會生活的各個方麵，滲透到君臣之間，滲透到探險拓殖之中。四、當時西方社會的法律製度，特別是民法、私法比東方完善，並及於君臣之間和國家大事。哥倫布與西班牙王室的談判和協商不僅有律師和公證人，而且協議也是要簽字蓋章的。文件一式幾份，幾方麵都持有並存檔。這有利於相對公平地分配權力和財富，協調各方麵的利益，維護君臣間、官民間的和諧和穩定。以上四方麵的特點和因素與西歐、歐洲資本主義的發展，民族統一國家的形成，生產力的壯大，科學技術進步和社會生活的改善等結合在一起，保證了探險拓殖事業長盛不衰，人才輩出，最後完成了地理大發現。西班牙朝廷和哥倫布簽訂協定的作法和協定的精神後來被其他國家和探險家所效法。