一、初次橫渡大西洋
1492年8月3日，探險隊從帕洛斯港拔錨啟航。哥倫布率領船隊先向南偏西航行，駛向加那利群島。三天後平塔號的舵就損壞了。馬丁·平鬆懷疑是懼怕遠航的兩個船員有意破壞，其中一個是原船主。聖瑪麗婭號和尼尼雅號先到加那利群島的哥美拉島補給、休整，平塔號則先去大加那利島修理，9月2日才到哥美拉島與大隊彙合。9月6日船隊從哥美拉島（Gomera）啟航，與舊大陸的最後一塊陸地告別，向正西駛入無邊無際的陌生海洋。9月9日，加那利群島最西邊的耶羅島上的山峰最後消失在地平線下，船隊進入了周圍全是水天相接的遠洋深海航行狀態。
哥倫布選擇這樣的航線的原因在於：一是加那利群島是西班牙所屬伸入大西洋最遠的群島，從這裏開始橫渡可減少航程、航期和困難。二是根據托斯堪內裏的地圖和哥倫布自己的推算，“享福的群島”西潘戈（日本）位於加那利正西的同一緯度北緯28度上（日本的中心實際上在北緯38度），從這裏橫渡兩地間呈直線距離最短。三是當時隻能測定緯度，無法確定經度。從這裏橫渡便可應用“等緯度航行法，以便保證航向準確直達日本。基於這樣的考慮而選擇的航線給探險隊帶來極大的方便，一路上基本上都有順風的東北信風相助，避開了夏末大西洋上常有的颶風。因此有學者認為，遠航一舉成功也有一些機遇和幸運。如果當初葡萄牙王室接受了哥倫布的建議和條件，哥倫布便很可能率葡萄牙船隊先到伸入大西洋最遠的葡屬亞速爾群島歇腳，再西航橫渡。這樣，那個緯度帶的逆風逆流便會使探險隊受阻，哥倫布便會重蹈1487年杜爾莫和埃斯特萊諾的覆轍。”
從9月9日起，即從不見陸地的第一天起，哥倫布開始隱瞞真實航速和航程，少報已走過的路程，以預防船員因航程過長、離開陸地過遠而驚慌。不過因為當時的計程測速技術和器械都很粗糙，即用沙鍾測量一個漂浮物體從船頭到船尾的時間，誤差較大，且均為正公差，據研究平均大了9%。所以哥倫布謊報的航程反而與實際航程更接近。
9月13日，水手們發現羅盤磁針向西偏移。至17日，磁針已向西偏移1度。水手們以為是羅盤失靈，都惶惶不安。因為在水天一色、不見陸地的深海大洋航行，在陰、雨、雪、霧天便全靠羅盤磁針導航定位。而習慣於在歐洲南北水域航海的水手們，平時看到的磁針總是略向東偏。哥倫布以自己慣有的鎮定和聰明才智處理了這個意外情況。他先是說因北極星移動所致，而非磁針失靈。後來他通過試驗進一步“得到核實”：“他命令天亮時再向北走，發現羅盤正常了。”“sup”40“/sup”哥倫布的解釋和有效處置安定了大家的情緒，恢複了大家對他本人和羅盤的信任。所以哥倫布還初步發現了磁差測量了磁偏角，即地磁南北極與地理南北極之間的偏差，地磁子午線與地理子午線之間的夾角。哥倫布的發現和解釋對航海家、天文學家、地理學家和物理學家都有啟發和幫助。其子費爾南多在為其父寫的傳記中評價和褒獎道：“從此家父乃知，磁針非直指北極星也，蓋指某固定不見之點矣。”
從9月14日起，直到10月12日靠岸登陸，探險隊不斷發現海鳥，這似乎說明離陸地不遠，其實不然。9月16日，他們發現成束的大量的綠草，“像是剛從地上割下來一樣”。最初他們以為接近了陸地，後來才明白是進入了馬尾藻海區，好在它並不妨礙航行。現在知道，他們遇到的馬尾藻海達450萬平方公裏，船隊從馬尾藻海的南部穿過。9月20日，哥倫布下令測深，但測深繩放完下到200“圖_figure_0000_0002”“png”仍不著底。從9月23日起，船員中開始出現怨言牢騷，哥倫布置之不理。10月1日，哥倫布向大家公布，總行程已達584裏格，但保密的行程為707裏格。由此可知，公開數是保密數的82.6%。實踐證明，哥倫布的這種作法起了一點積極的作用。盡管這樣，嘖有煩言的船員越來越多，其中有的已不能忍耐下去，甚至企圖叛亂。哥倫布竭力做說服工作，並宣稱他一定要到達西印度，不達目的決不罷休。10月6日在旗艦上召開了船長大副要員會議，哥倫布在會上再次表示了前進的決心。他巧言相勸道，現在離西班牙已很遠了。要回去也很難，而離目的地印度則是很近了，因此前進比回去更安全、更有把握。會議經過爭論最後決定再前進四五天，不見陸地則返航。10月11日，哥倫布被迫許諾的最後期限到了。但這天卻陸續發現了一稈蘆葦，一些藤莖，一棵小樹，一根被砍削過的木棍，一塊加工過的木板，這又給大家帶來了發現陸地的希望。晚上10點鍾，哥倫布發現前方有亮光，像蠟燭那樣忽明忽暗，忽升忽降。哥倫布確信陸地已近，命令仔細觀察瞭望，並懸賞一萬馬拉維迪和一套絲綢衣服給首先發現陸地者。半夜2點鍾，平塔號的值班員終於確鑿地看見了陸地。馬丁·平鬆船長確認後，便鳴炮報信和慶祝。這次已不再是前兩次發生過的錯覺了。哥倫布冷靜地命令收帆下錨停船，等待天明，以保證安全。
二、在美洲的活動和返航
1492年10月12日，是世界曆史上重要的一天。（直到現在，洪都拉斯、巴西、厄瓜多爾、委內瑞拉、智利、哥倫比亞、巴拉圭、哥斯達黎加、巴哈馬、美國等十幾個國家把這一天或這一天前後定為美洲發現日——哥倫布日，予以紀念。西班牙則定其為國慶節，予以慶祝。）這天上午，哥倫布一行經過30多天不見陸地、不靠岸的航行，終於抵達和登上了西半球的第一塊陸地。這是一座長約13英裏最寬處約6英裏的珊瑚島。當地印第安人稱為瓜納哈尼島，哥倫布命名為聖薩爾瓦多，意即神聖的救世主。17世紀時英國海盜華特林在此出沒設寨，改名為華特林島。一般認為是今巴哈馬群島的聖薩爾瓦多（現又改回），屬巴哈馬聯邦。
哥倫布一行乘小艇上岸後，在島上插起了探險遠征隊隊旗，綠十字白旗，十字架正上方有一頂王冠，十字架左臂上有F字母，右臂上有Y字母，分別代表斐迪南國王（Ferdinand）和伊莎貝拉女王（Ysabella、Isabella）。哥倫布舉行了占有儀式，宣布以國王和女王的名義占有該島，並讓隨行人員做了公證和記錄。
哥倫布一行在島上遇到了印第安阿拉瓦克（Arawak）語族的泰諾人（Taino），他們還處於原始社會後期新石器時代。探險隊盡管舉行了占有儀式，但因初來乍到情況不明還不敢明火執仗，也因探險發現考察的任務繁重而無暇打家劫舍，還因覓金尋寶的欲望熾烈而無心作威作福。船員們用玻璃珠、小鈴、帽子等百貨與泰諾人交換棉線、鸚鵡、木質投槍等土產。哥倫布說泰諾人男女老少均一絲不掛，用顏料塗身，任何東西都匱乏，沒有鐵器，也不知使用鐵的武器。當把刀劍拿給他們看時，他們竟拿著劍刃而把手割破了。哥倫布發現一些人身上有傷痕，經打聽得知是附近島上的人來捕捉他們時因自衛而負傷。這說明當地的原始社會各部落“彼此間時有戰爭”。泰諾人甚至換取碰壞的陶器和玻璃碎片，並以為歐洲白人是從天上下凡來的，船上的風帆類似鳥翼。但泰諾人已有能乘40多人的獨木舟，有些人還戴著金鼻飾。哥倫布等人完全以為到了亞洲的東部邊緣，他所稱的泛印度或大印度，便把這一帶稱為西印度群島，把當地居民稱為印度人。哥倫布認為聖薩爾瓦多是日本群島的外圍島嶼。他們在島上考察、交易、休整了兩天，然後啟航去尋找“黃金和寶石”，“尋找日本島。”
哥倫布雇用了6名印第安泰諾人當向導和翻譯，也作為自己發現的見證。10月14日他們發現了聖薩爾瓦多西南的朗姆島，哥倫布稱為聖瑪麗婭島。船員也與島民進行了易物交換。此後，他們先後到了斐迪南島（長島）、伊莎貝拉島（克魯克德島）、哥倫布沙洲（胡門托斯群島），但都沒有發現黃金，不過卻見到了美洲獨有的重要農作物包穀（玉米）、馬鈴薯（土豆）和甘薯。海員們從向導那裏了解到西南方有個大島叫科爾巴島（Colba，古巴），哥倫布以為這便是日本主島。於是，10月28日，船隊抵達今古巴東北奧特連省的巴裏亞（Bariay）港灣。哥倫布等在這裏既沒有發現黃金珠寶，也沒有找到它是文明、富庶的日本、中國、印度的跡象。然而，他們卻在這裏發現了植物黃金——煙草。哥倫布驚奇又而詳細地記載道，他派出朝見蒙古大汗的“兩個基督徒一路上遇見許多人進出自己的村莊，有男有女，每人手裏拿著一根燒著的木棒和草葉子，吸取他們喜歡的青煙……。由於吸這種煙，那些人肉體麻木甚至感到醉暈，據說這樣他們便不覺得疲勞。”他們把煙吞進口裏，再從鼻孔裏冒出來。西班牙人很快學會了抽煙。僅僅40年後，拉斯·卡薩斯便說：“在伊斯帕尼奧拉島，我們認識的西班牙人也習慣此道……。我不知道他們從中體會到了什麼滋味和好處。”煙草和抽煙嗜好很快風靡全世界。
到了古巴後，哥倫布又以為古巴是中國最貧瘠的地區，中國以東也許是富饒的日本群島。他們從土著那裏打聽到東方不遠有一個盛產黃金的巴比克島，還打聽到東南附近也有一個大島，叫波希奧（Bohio），盛產香料、珍珠與黃金。於是他們沿古巴海岸向東前進。11月上旬，哥倫布幹了遠航以來的首起強盜勾當，綁架了十幾個印第安人。11月20日，馬丁·平鬆率平塔號擅離編隊，前去巴比克（大伊納瓜）島尋找黃金。12月6日，哥倫布船隊進泊海地島最西端的聖尼古拉港灣。印第安人稱海地島為波希奧島，哥倫布取名為伊斯帕尼奧拉島，意即西班牙島，並以為這才是日本。12月9日，哥倫布在海地西北的蚊子岬山坡上豎起了大字架，以斐迪南國王和伊莎貝拉女王的名義舉行了占有儀式。西班牙在海地找到了不少黃金。12月21日，哥倫布一行來到海地西北部的龜島（今托爾蒂島），當地酋長送給哥倫布一些禮物。其中有個木製麵具，麵具的耳朵、鼻子、眼睛都是用純金做的，西班牙人非常高興。12月25日，由於值班水手疏忽，聖瑪麗婭號在海地島今海地角以東的海岸擱淺，搶險無效。船員在印第安人的幫助下，把船上的物資轉移出來。這時受哥倫布指揮的隻有尼尼雅號一艘小船了，它無法容納全部船員。哥倫布決定把一部分人留在西班牙島。有39個人誌願留下來，以便找到更多的黃金。探險隊用破船的木料搭建了營房據點，因當天是聖誕節便取名為納維達德，意即聖誕城。哥倫布給留守人員留下了大部分糧食、帶來的全部百貨和一些槍炮彈藥。1493年1月2日，探險隊與印第安人告別，並放了幾炮以顯示實力。1月4日尼尼雅號離開納維達德，向東行駛，尋找平塔號。兩天以後，在海地島北部，今多米尼加西北部的蒙特克裏斯蒂附近，尼尼雅號遇到了平塔號，兩船合成一隊，向東行駛到今多米尼加東北部的薩馬納角。至此，海地島的整個北部海岸都被考察過了。在這裏，西班牙人和當地印第安人發生了遠航以來的首次小衝突。一天，約50個揮舞著弓箭和繩子的西瓜約斯人向探險隊衝來，企圖捕捉他們。西班牙人拔劍迎擊，刺傷了3個土人。土人丟弓棄箭，倉皇逃遁。
1月16日，兩船最後離開海地島薩馬納灣，開始返航，重新橫渡大西洋。他們仍采用“等緯度航行法”，先向北偏東航行。大約在1月22日他們越過了來時的航線緯度北緯28度。2月3日左右，船隊到了百慕大群島以東約500多英裏北緯30度的地方。在這裏他們遇到了順風，於是便調頭向東行駛，盡管他們要抵達的西班牙海岸在北緯39度左右。2月12日，海上起了風暴，持續了4天，據研究風力達到了8級。這意味著浪高達5.5-7.5米，風速達每秒17.2-20.7米。載重僅60噸的尼尼雅號和平塔號在風浪中如同兩片樹葉，隨時都有傾覆的危險。13日晚上，尼尼雅號和平塔號在驚濤駭浪中失散，從此再沒有相遇。在形勢最嚴重的時刻，哥倫布拋下了裝著他發現了西印度的信件的漂流桶，並在船上留下一個裝著同一信件副本的漂流桶。2月15日，尼尼雅號的船員看到了亞速爾群島最南邊的陸地。2月18日，尼尼雅號停靠亞速爾群島的聖瑪麗婭島。盡管已回到了舊大陸最西邊的海島，但剩下的航程仍充滿危險。2月24日，尼尼雅號重新啟航，不料颶風和颮接踵而來，船員們與狂風巨浪又展開了連續6天的殊死搏鬥。他們被迫駛向葡萄牙，3月4日靠上了裏斯本灣外的海岸。哥倫布在裏斯本郊外與早已出名的迪亞士見了麵，接著又拜見了葡王若奧二世。若奧二世這時對他當初謝絕哥倫布的建議和條件後悔不迭。3月13日，尼尼雅號從裏斯本啟航，15日中午回到出發港帕洛斯。當天下午，馬丁·平鬆率僥幸躲過了第二次風暴的平塔號也回到了帕洛斯。至此，人類曆史上空前的224天的遠航探險最後結束。哥倫布給歐洲帶回了在西方大西洋彼岸發現陸地和居民的轟動消息，帶回了一些黃金、奇花異果、珍禽羽毛，還帶回了幾個歐洲人以前從未見過的印第安人。地理大發現的第一條重要新聞通過幾十種語言的翻譯迅速傳遍整個歐洲。