由引水員阿爾沃辛苦保存下來的一部航海日誌表明，離開海峽後，麥哲倫使航線保持在離南美洲西海岸盡量遠，但又可以看見一點海岸山影的地方，這樣向北航行了23天。順風浪小，船員們欣賞著各種景觀。皮加費塔描繪了一種飛魚，“從水中躍出飛了一箭之遠，在飛翼還濕著未幹的時候，就又落到了水裏。此間，它們的敵人尾隨著它們的影子，遊到它們落下的地方，捉住它們，把它們吃掉，真是有趣極了。”12月21日，大約在南緯30度西經80度的地方，他們離開智利海岸，開始向西北橫渡無邊無際的大南海。
在此期間船隊發現了後來所稱的麥哲倫星雲。皮加費塔記載道：“南極不像北極那樣星光燦爛，這裏看到的是大量不大的星星聚散群，使人聯想到塵土飛揚。它們之間的距離不遠，並且暗淡無光。在這些星群中有兩個巨大的星團，但不十分明亮，移動得也很緩慢。”
如果說麥哲倫把大南海估計得太小是他犯的第一個大錯誤，糧食裝載量不足是他犯的第二個大錯誤，那麼急於到達目的地而沒有在南美西海岸停靠補給便是他犯的第三個大錯誤。這些重大錯誤使這次橫渡成為迄當時為止航海史上最可怕的苦難曆程。1月中旬，可怕的壞血病開始襲來，食品也感到短缺。1月24日和2月4日，船隊好不容易發現兩個小島，聖巴拉夫島（普卡普卡島）和鯊魚島，但兩島均荒無人煙，無法補給食物。麥哲倫悲哀地把它們合稱為“不幸群島”。由於當時難以正確測出經度，故這兩個島嶼的位置難以確定。2月上旬，饑餓和壞血病的威脅越來越嚴重。皮加費塔隻用了幾百個字記述他們的困難，但這也夠慘不忍睹了。“整整3個月零20天，我們沒往船上補充一點新鮮食品。我們吃的是粉化了的陳餅幹，上麵生滿了蟲子，散發著老鼠尿的惡臭。老鼠把好的餅幹都吃了。我們喝的是已變質發黃的水。我們吃包在主桁頂部以防止把護桅索摩擦斷裂的牛皮，由於風吹日曬和雨淋，牛皮已變得非常堅硬。我們把牛皮泡在海水中4、5天，然後放在炭火上烤一會兒後食用。我們還經常吃木頭的鋸末。大老鼠的價錢是半枚杜卡特一隻，但即是出這樣的價錢還很難買到。”身體強壯一點的捉到老鼠後便賣給病弱的。最糟糕的是因為長期吃不到新鮮蔬菜、水果、食物，得壞血病的人越來越多，病情也越來越嚴重。起初，牙根腫大；接著出血，牙齒鬆動、脫落；繼而嘴裏出現膿腫；最後，咽喉紅腫，疼痛難忍，慢慢死去。有19個人就因此而相繼死亡，包括2個捉來的巴塔哥尼亞印第安人。所幸的是天氣一直很好，風順浪小，否則極度虛弱的水手們是無力應付的。於是麥哲倫便把大南海改稱為太平洋。在一次討論航向的會議上，又有人提出掉頭回去的問題，但麥哲倫堅決地說：“即使我們把船上帆桁的牛皮統統吃光，我們還是要前進。”3月5日，船上斷炊了，情況非常危急。但就在第二天，3月6日，馬裏亞納群島在西邊地平線出現了，水手們鳴槍示意，慶幸絕處逢生。
這是一片物產豐富、人口稠密的群島，當地居民還處於原始社會階段，還沒有私有觀念。他們乘獨木舟蜂擁而至，爬上卡拉維爾船，供給船隊所需的水果、蔬菜等食物，又毫不客氣地拿走他們覺得新奇的沒有被釘住的東西。實物交換演變為搶奪。有些島民還“偷”走船隊已放下海準備用於登陸的小艇。麥哲倫等覺得吃了大虧，下令用弓弩射擊。島民似乎還不懂箭，皮加費塔說：“不論什麼時候，當我們用箭射中任何一個這些人時，他們都要審視著，把箭柄從這一邊拉到那一邊，大為驚奇地拔出來，接著就倒下死了。”麥哲倫仍不罷休，他要求把小艇找回來，便組織了武裝小隊上岸討伐。他們殺了7個人，燒了十幾間茅屋，搶了一些食物。麥哲倫因此還把這一帶稱為“強盜群島”。一般認為他們登陸的島是關島。
由於離開麥哲倫海峽後計劃的航向偏北了10度，所以他們的太平洋航行早已在過赤道時從東北方麵駛過了今印度尼西亞的摩鹿加一香料群島。3月9日離開關島後，他們又到了附近的羅塔島（Rota），和土著人進行了交換。3月16日，他們便看到了今菲律賓的薩馬（三描）島。3月17日，船隊在菲律賓東部萊特灣中的一個無人小島霍蒙洪島停靠休整。第二天船員們與從附近來的居民進行了交換，用各種百貨換取食物。經過好幾天的療養，船隊又開始前進，於3月27日來到裏馬薩瓦島（馬索華島）。在這裏，麥哲倫從馬六甲帶來的出生於蘇門答臘的亨利用馬來語同當地居民通上了話。麥哲倫至此恍然大悟，他向西開辟去亞洲的新航路的理想已經實現。8年前，他從東方回到西方，現在他又從西方繞到東方。古代一些相信地圓學說的學者所預言的事情，當時一些學者所鼓吹的理論，現在已被證實了。