甘草製劑導致不良反應93例病例分析
臨床
作者：毛敏 李偉 王巍 汪蜀霞 陸進 常章富
[摘要] 甘草是臨床常用中藥，以甘草或甘草提取物為主要成份的產品，早已擴展到藥品、食品之外的化妝品領域。隨之而來的是，有關甘草製劑導致的不良反應報道，亦愈來愈多。該文從文獻報道的病例資料出發，分析與甘草製劑相關的不良反應的特點，提出減少不良反應發生的具體措施，為臨床合理運用甘草製劑提供參考。
[關鍵詞] 甘草；甘草製劑；不良反應
[收稿日期] 2013-05-15
[通信作者] *陸進，主任藥師，主要從事臨床合理用藥與藥物安全性評價研究，E-mail：lujin07091@sina、com 甘草係豆科植物甘草Glycyrrhiza uralensis Fisch、、脹果甘草G、inflata Bat、或光果甘草G、glabra L、的幹燥根和根莖[1]，是臨床最常用的中藥之一。現代研究發現主要存在於根表皮內的甘草酸、甘草次酸和黃酮類物質是甘草中最重要的生理活性物質。藥理研究表明甘草具有腎上腺皮質激素樣作用，有抗菌、抗病毒、抗潰瘍、保肝、鎮咳祛痰及解毒等作用。臨床上廣泛用於阿狄森氏病、肝髒疾患、胃及十二指腸潰瘍、咽炎、腓腸肌痙攣、低血壓、室性早搏及食物中毒等的治療[2-3]。
近年來，國內臨床使用較多的是含甘草的複方湯藥及含甘草有效成分的製劑如複方甘草片、複方甘草合劑、甘草酸單銨、甘草酸二銨、複方甘草酸苷等。隨之而來的，有關甘草製劑引發不良反應的報道亦越來越多。尤其是長期、大劑量使用甘草製劑導致的“假性醛固酮增多症”，倍受關注。筆者對文獻報道的不良反應病例進行分析總結，以為臨床合理、安全使用甘草製劑提供參考。
1 材料與方法
以“甘草”、“不良反應”、“浮腫”、“低鉀血症”等為關鍵詞，在萬方、同方中文科技期刊上檢索1992—2012年的文獻，包括綜述和個案報道，提取其中明確為甘草及其製劑不良反應的病例信息，共93例。然後分析此93例患者的基本情況、給藥指征、藥物名稱、劑量、途徑及不良反應的臨床特點。
2 結果
2、1 基本情況使用甘草及其製劑發生不良反應的93例患者中[4-67]，以男性為主，男女比例為7∶3；好發年齡主要集中在成年（19～60歲），未成年人（≤18歲）與老年人（>60歲）病例數接近；用藥指征乙型肝炎41例（44、1%），其中13例肝硬化，4例合並丙型肝炎，1例合並甲型肝炎；甲型肝炎8例（8、6%）；其他肝功異常者7例（7、5%），包括甲狀腺功能亢進、脂肪肝各1例，淤血肝2例，不明原因的肝功異常者3例；過敏性皮膚疾患17例（18、3%）；上呼吸道感染13例（14、0%）；厭食、潰瘍者4例（4、3%）；原因不詳者3例（3、2%）。
2、2 藥物治療情況 93例不良反應涉及甘草製劑的9個品種，按主要成分及不同劑型進行分類統計如表2，其中注射液61例（65、6%），不良反應在靜脈給藥方式下更易發生；口服片劑/膠囊23例（24、7%）；口服液7例（7、5%）和飲片2例（2、2%）；如果按主要成分計算，將發生不良反應時患者當日使用藥品的總劑量定義為日累積劑量，口服製劑一般在超過常規劑量才發生不良反應，而靜脈給藥發生不良反應的日累積劑量相對較寬。此外，62例（66、7%）主含甘草酸單銨的製劑發生不良反應，而主含甘草酸二銨的製劑僅有10例（10、8%）。
2、3 不良反應特點 93例甘草製劑的不良反應臨床表現，筆者總結特點為：①臨床表現多樣化，可涉及到免疫、內分泌、消化、血液及神經等多個係統的問題。其中，以內分泌係統症狀為主（52例，55、9%），尤其是“假性醛固酮增多症”中所表現的高血壓、低血鉀、浮腫、腹水最常見；②出現不良反應的給藥方式以靜脈滴注為主，尤其是速發型過敏反應中25例（78、1%）為靜脈給藥，僅7例為口服所致。口服製劑中1例為複方甘草片，1例為甘草鋅片，5例為複方甘草口服溶液；③藥物出現不良反應的日累積劑量與給藥方式相關。靜脈滴注者，多為常規用量，通常在幾分鍾之後即可發生；口服者，多為長期、較大劑量使用之後才出現；但無論是哪一種給藥方式，都有在給藥幾天後才表現出不良反應的病例，這表明不良反應的發生存在“累積效應”；④患者的病理狀態會影響甘草及其製劑不良反應的發生，例如在慢性肝炎或自身免疫性肝病的治療過程中，經常會用到甘草製劑輔助治療或調節免疫功能，而對於部分代償期或失代償期的肝硬化患者而言，肝髒滅活激素（尤其是糖皮質激素、鹽皮質激素和性激素）的能力下降，容易出現“激素蓄積”。倘若在此基礎上，再使用與此類激素結構類似的甘草製劑，結果會加重“激素蓄積”效應，使高血糖、高血壓、低血鉀等不良反應的發生率大大增加。因此，甘草製劑的部分用藥指征也是其不良反應發生的“易感狀態”。
3 討論
基於以上對甘草製劑引起的不良反應文獻的病例分析，筆者認為雖然這些藥物相比較起那些藥性劇烈或有毒性的藥物而言，不良反應的嚴重程度大多數情況下相對較低，但是由於藥品的實際應用欠規範以及某些藥品的適應症不明確，如國內大部分甘草酸鹽注射液有“治療慢性肝病，改善肝功能異常”這樣一個概念模糊，鑒定範圍不明確的適應症，造成存在不良反應“易感狀態”的許多患者都成為了適用人群。因此，其不良反應發生率也明顯增高。
3、1 對於甘草飲片，使用時應該堅持辨病與辨證相結合倘若有因於濕的“腫滿”之病證時，應當忌用甘草或調整配伍。當然從中西醫結合的角度來看，筆者強調在使用甘草及其製劑時，可以將中醫的辨證論治與西醫學的辨病治療有機地結合起來，這樣更有利於在臨床上掌握“腹滿禁用甘草”的傳統認識。因此，一旦碰到諸如高血壓、糖尿病、癲癇、心力衰竭、肝硬化、各種原因導致的低鉀血症、周期性麻痹等疾病過程中出現的“腹水”或低血鉀性“腹脹”狀態時，均應該禁用或慎用甘草製劑，避免加重病情。
3、2 甘草飲片應該遵循中藥配伍原則，所有甘草製劑均應重視中西藥配伍禁忌在中藥經典方劑中，雖然不乏甘草與海藻、芫花、大戟、甘遂的配伍，但倘若缺乏臨床經驗時應該避免使用；即使在有經驗的醫師指導下，也應該小心謹慎，密切觀察患者用藥後的血壓、心率等變化情況。
3、3 對於甘草飲片及甘草製劑，均應該嚴格控製其單次劑量與治療總劑量甘草飲片入複方湯藥，一般情況下每日單次劑量以不超過10 g為宜；甘草酸的最大配伍量每日300 mg以下，含甘草5 g以上的藥品，要注明醛固酮增多症的患者、肌無力患者和低血鉀患者禁用。另有報道[68]認為，為避免出現不良反應，甘草酸鉀鹽可接受量為0、015～0、229 mg·kg-1·d-1，甘草酸的可接受量為0、2 mg·kg-1·d-1。所有甘草製劑均應該注意連續使用的時間和累積總劑量，可根據臨床症狀和監測指標變化情況而適當調整，切不可盲目濫用。
3、4 甘草製劑不適用於肝病的各個階段，對於重度肝病應該慎用臨床上對肝髒疾病進行輔助治療，倘須長時間，大劑量運用甘草及其製劑時，一定要充分了解患者目前的肝髒功能狀態後方可應用。注射液一般對輕、中度的肝炎較安全，對激素滅活功能受損的肝病患者或肝功失代償的患者慎用。因為，這種狀態下的患者處於“激素蓄積”狀態，是甘草製劑不良反應發生的“易感狀態”。但是，目前市場上流通的有些甘草製劑，藥品說明書中適應症的文字描述僅為“治療慢性肝病，改善肝功能異常”，更有甚者徑直將適應症改為“治療慢性肝病，改善肝功能異常”，這樣容易誘導臨床醫務工作者誤認為甘草製劑可以“用於慢性肝髒疾病的各個階段”，可以“改善各種原因導致的肝功能異常”，實際上甘草製劑並沒有如此廣泛的作用。因此，從安全的角度考慮，有些甘草製劑藥品說明書有待進一步具體化和規範化。