1975年3月29日，蔣介石的身體每況愈下，之前手術、陽明山車禍意外的重創，讓這位曾經縱橫中國的老人已然沒有精力再與死神搏鬥，雖然國民黨把消息封鎖得相當嚴密，但多數人都有了心理準備蔣介石恐怕辭世在即。由於蔣介石已然無法視事，因此秦孝儀便受命為蔣介石預立遺囑，由回光返照時的蔣介石大致口述草稿再加以修訂。
秦孝儀在擬妥遺囑後，便送請蔣宋美齡先行過目，沒想到篤信基督教的蔣宋美齡，卻指示秦孝儀要將原先遺囑“自餘束發以來，即追隨總理革命，無時不以總理信徒自居”的初稿，從中插入“耶穌基督”四個字，“說明他是信基督的”。這使得蔣介石的這段遺囑，變成“無時不以耶穌基督與總理信徒自居”，平添許多史家議論，在當時內幕不明的情況下，秦孝儀也背了一段時間的黑鍋。同時秦孝儀模仿孫中山遺書後有“汪精衛記”的前例，在蔣介石遺囑後加上“秦孝儀書”四個字，也引來許多非議。
1975年4月5日深夜十一時多，蔣介石病危，出現瞳孔放大、心跳減弱的征兆，但在宋美齡指示下，醫療小組仍不放棄搶救的希望，曾數次注入心髒刺激劑，也曾用電極直接電擊刺激，但仍無力回天，於當晚十一時五十分左右宣告不治。當時台北市區實施宵禁，嚴家淦、楊亮功、田炯錦、餘俊賢、倪文亞等五院院長緊急奉命趕赴士林官邸，為蔣介石遺囑簽字並瞻仰遺容。根據蔣經國事後的自述，他當時“極盡悲哀，頭昏不支倒地跪哭”。因此當秦孝儀要他在《遺囑》上簽名時，“餘手發抖寫不成書。向長輩答禮時亦不記得來者何人……”
在蔣經國主政後，當時的總統府副秘書長張祖詒、文工會主任周應龍等，都是著名的重要文膽，有一段時期，前總政戰部主任王也曾為蔣經國的重要幕僚，因此秦孝儀的心力逐漸轉往“故宮博物院”發展，原來當時八十五高齡的故宮老院長蔣複驄因中風準備退休，因此由代總統嚴家淦出麵，找蔣經國當說客，說服秦孝儀接任。秦孝儀原先隻打算做兩年，結果自1983年開始，他在“故宮博物院”院長的位子上一幹就是十八年！
2003年，宋美齡辭世，秦孝儀與前行政院院長郝柏村一同飛往紐約為宋美齡致祭，在奔喪途中徹夜未眠，還提筆揮就《蔣夫人挽歌七絕句》。
2007年1月5日晚間，秦孝儀在台灣病故，享年八十七歲。與陳布雷相比，他的命運無疑要好得多：早年就得以參讚機要備享榮耀，晚年執掌“故宮”期間，又得以優遊浸潤於藝術與國寶之間，卸任後安度晚年並得以善終。
（完）