來到倫敦後，馬克思的生活進入最困難的時期。貧困的生活壓得他喘不過氣來，形形色色的敵人對他攻擊誹謗，幾乎所有的報刊都對他關上了大門，這對於無固定職業，也無固定牧入，以為報刊撰稿換取稿酬的馬克思來說，無疑是致命的一擊。馬克思有時甚至想到社會上去謀生，例如，到鐵路營業所裏去當職員。但這僅僅是氣話而已。馬克思曾向恩格斯說：“至於個人的生活，依我看，我是在過著所能想象到的最不幸的生活。對有誌於社會事業的人來說，最愚蠢的事一般英過於結婚，從而使自己受家庭和個人生活瑣事的支配。”要不是恩格斯經常在經濟上舍己相助，馬克思的生活是完全無法維持的。
恩格斯為了從經濟上支持馬克思，使自己的戰友能夠創立新的經濟學理論的偉業，作出了最大的自我犧牲。他重返曼徹斯特，再次從事他所討厭的經商活動。馬克思在埋頭經濟學研究的同時，還設法利用資產階級進步報刊發表各種政論文章。從1851年5月到1862年3月，他和恩格斯為《紐約每日論壇》撰稿，寫了500多篇文章。他們在這些文章中評述當時的國際重大事件，抨擊各國反動政府的內外政策，聲援各國人民的革命運動特別是東方殖民地和附屬國人民的民族解放運動。他們寫了不少論述中國的文章，揭露西方列強對中國的殖民政策，支持中國人民的反帝鬥爭。他們在文章中闡明了被壓迫民族的解放運動與資本主義國家無產階級革命鬥爭之間互相支援、互相影響的關係，奠定了馬克思主義關於民族殖民地問題的理論基礎。
馬克思在19世紀50年代和60年代最偉大的功績是完成了馬克思主義經濟學理論體係。1857年至1858年間，他寫了第一部經濟學手稿：《1857-1858年經濟學手稿》，即遙常所說的《政治經濟學批判大綱》。這是《資本論》的第一稿。在這部手稿中，馬克思提出了政治經濟學的一係列重要原理，闡述了剩餘價值理論的基車要點，其中的導言部分論述了政治經濟學的研究對象，分析了生產、分配、交換、消費之間的相互聯係，闡述了政治經濟學的科學方法。1859年，馬克思利用這部手稿的有關章節寫了《政治經濟學批判》一書，第一次係統地闡述了自己的價值論及貨幣學說。後來，他又寫了一部新手稿，《1861-1863年經濟學手稿》。這是《資本論》的第二稿。這部手稿闡述了《資本論》第一卷的一些內容。其中很大篇幅是對剩餘價值學說史的批判，這部手稿後來被編為《剩餘價值理論》。1863年至1865年，馬克思又寫了第三部手稿，即《資本論》的第三稿。1867年9月14日，馬克思發表了《資本論》第一卷。第二、第三卷在他逝世後由恩格斯整理出版，分別於1885年和1894年出版。