1969年2月26日，艾希科爾總理去世，他是1963年繼本·古裏安之後接任總理職務的。艾希科爾去世，使選舉一名繼承者的問題擺在工黨麵前。工黨要求梅厄夫人協助選擇新總理，主要的候選人有國防部長摩西·達揚和伊加爾·阿隆，前者是“六·五戰爭”中顯赫一時的英雄；後者是副總理，因提出一項放棄部分被占領土的和平計劃而得到內閣大臣的廣泛支持。輿論投票表明，公眾支持率，達揚為45%，阿隆為32%。工黨領導人擔心，無論任命達揚還是阿隆，都會使這個剛剛成立的脆弱的工黨分裂。工黨領導人出於這種考慮，決定提名梅厄夫人為總理候選人。梅厄夫人在過去的年代裏本來就對達揚等年輕的一代不感興趣，因此也願意擔任總理來繼續阻擋年輕人的攻勢。梅厄夫人出馬，達揚和阿隆隻能放棄。一位記者寫道：“兩位將軍與阿拉伯人打仗或恐嚇阿拉伯入還在行，沮是他們不會對一個猶太老婦人說一聲‘呸’！”
1969年3月17日，梅厄夫人宣誓就任以色列總理。幾個月後的大選，工黨獲勝，梅厄夫人繼續擔任以色列總理。梅厄夫人成為有史以來第一位領導猶太人國家的猶太女子。
摩西·達揚、伊加爾·阿隆、伊·加利利參加了政府的組建同時梅厄夫人也得到了平哈斯·薩皮爾為首的溫和路線的擁護者的支持。全國宗教黨支持梅厄夫人，因為她反對削弱正統拉比院的權限。
60年代末70年代初，以色列總理除了國家元首的含義外，還意味著“恐怖和無休止的疑慮”。國內，麵臨著工黨內部的分裂鬥爭以及因國防開支過大而造成的嚴重經濟負擔，還有來自西方和東方的猶太人之間意識形態的差異以及猶太移民和本地出生的猶太人之間激烈的社會衝突；國外，隻有美國是它唯一的朋友，在國際事務中處於孤立無援的狀態，四周又被一心想滅絕它的國家包圍著。
梅厄夫人頂住了這個挑戰。
在減少工黨內部的分歧上，她表現了出色的政治才幹，像一位可親可敬的母親照料任性的孩子，盡量使孩子們之間的衝突變得緩和一些。無論是達揚，還是阿隆，兩人都求同存異，暫時拋卻多年來形成的競爭關係，盡可能扮演好在政府中的角色。宗派依然存在，但由宗派引發激烈衝突的可能性卻降到最低點。
“六·五戰爭”神話般的勝利，使得梅厄政府削減國防開支成為可能。1970年後，隨著消耗戰爭的結束，以色列轉向遏製戰略，在“遏製比防禦省錢”的理由下，削減第一線防禦兵力。把勞力和資金一方麵向民間公司開放，一方麵重點用在軍事工業上，以加強武器裝備的自給體製。軍費開支由1970年占國民生產總值的26%，減至1973年的20%；國防費用在1970年占預算的40%，到1973年減到32%。此舉在一定程度上減輕了人民的經濟負擔。
此外，她還著手解決猶太人內部的紛爭，由於種種原因，沒有迭到人們所期待的效果。
如果說處理國內事務表現了梅厄夫人出色的政治才幹；那麼她作為一個領導者的優勢則體現在國際事務的處理中，她突出了她的國家為了自身利益不肯妥協的形象。在宣誓就職幾天之後，她就召集議會宣告了她的政綱，她談到她的“在這個時刻的鐵的決心”——“經過三次戰爭後，我們絕不接受任何不會帶來真正和平的安排”。在其後的幾年時間裏，她一而再、再而三地證明了這個鐵的決心，沒有一絲猶豫，沒有一絲動搖。