1851年初，太平軍在廣西桂平金田村起義，全軍將士戮力同心，浴血奮戰，僅僅兩年時間，太平軍突出清軍重圍，出廣西，入湖南，迅速向長江中下遊進軍，以摧枯拉朽之勢，攻克湖北、江西、安徽、江蘇幾省重鎮，圍追堵截的八旗、綠營兵被殺得丟盔棄甲，窮於奔命，朝廷無計可施，一籌莫展。1853年3月太平軍攻占江南古都南京城，改稱天京，在此定都建製，太平軍從數千人擴大至幾十萬人。太平天國擁有富庶的江南半壁，與北京的滿清王朝抗衡。此後三年，太平大軍北伐、西征，聲威大震，捷報頻傳。清軍駐紮揚州的江北大營和駐紮天京城外孝陵衛的江南大營兩支勁旅，被太平軍徹底擊潰，清朝統治危機重重。西征太平軍在長江流域兩次大敗曾國藩的湘軍，湘軍主帥曾國藩羞愧難當，投江自殺未遂。1856年（鹹豐六年）夏秋之際，太平天國革命事業興旺發達，蓬勃向前。同時，南方的天地會和北方的撚軍，在太平軍影響下紛紛起義，邊疆少數民族起義彼伏此起，形勢發展對太平天國非常有利。
然而，就是這個時候，太平天國最高統治集團內部蘊藏著一場一觸即發的大劫難。1856年8月，居功自傲的東王楊秀清九千歲，逼迫久居深宮的天王洪秀全封其“萬歲”。天無二日，國無二主，洪秀全在天國中至高無上的權力受到了嚴峻的挑戰，隱忍之中權且允諾楊秀清下月生日時給封，暗中密令北王韋昌輝、翼王石達開回京解圍。心懷詭異的韋昌輝，對楊秀清享有（節）製諸王的特權以及幾年來東王的專橫霸道早已懷恨在心，聞詔立即帶兵從江西趕赴天京，9月1日深夜包圍了東王府，次日，殺死楊秀清及其親屬部將多人，隨後幾日誘殺東王部將多達兩萬餘人，南京城壕血流成河。9月中旬，翼王石達開從湖北回到天京，對韋昌輝的濫殺表示不滿，嗜殺成性的韋昌輝企圖加害石達開，石達開縋城逃走，家眷全部遇害。石達開在安慶起兵靖難，請求天朝誅滅韋氏。韋昌輝轉而密謀加害洪秀全，圍攻天王府，洪秀全下詔討伐，11月2日，朝中將士合謀殺死韋昌輝，順民心，正國法。天國將士擁戴石達開回朝輔政，天京城的內訌暫告平息。
至此，太平天國早期五王的其中四位退出了曆史舞台。南王馮雲山、西王蕭朝貴戰死疆場，東王楊秀清、北王韋昌輝死於內訌。而最高領導人洪秀全在經曆了楊秀清、韋昌輝事件之後，對首義五王中僅存的翼王石達開又心生疑懼，凡事依靠兄長洪仁發、洪仁達等人，明為輔佐，實則監視，由此引起石達開的不安和不滿。1857年5月底，雄才大略戰功赫赫的石達開負氣離京，率領二十萬部眾轉戰浙江、福建、湖南、廣西、貴州、雲南等省，遊擊流竄，處處受挫，6年後所餘3萬將士在四川省的大渡河紫打地（今安順場附近）全軍覆沒。石達開出走，標誌著持續數月之久的太平天國領導集團的內訌最後結束。這是太平天國革命由盛到衰的轉折點。
韋昌輝的恣意濫殺和石達開的負氣出走，使得太平天國元氣大傷，力量大大削弱，從此太平軍從戰略進攻轉向了防禦。洪楊內訌以來，損兵折將，人心渙散，後果極其嚴重。忠王李秀成被俘之後，寫了一份自述，其中提到：“因韋昌輝與東王相殺……國中無人。經朝臣查選，查得十八指揮陳玉成、二十指揮李秀成、讚天安蒙得恩、侍天福李世賢這班人出來助國。”至此，“人心改變，政事不一，各有一心。……（主上）未肯信外臣，專信同姓之重。”國中無人，政事不一，太平天國事業嚴重受挫。而受困於南昌等地的曾國藩湘軍，恰恰抓住了天國內訌的有利時機，進行喘息修整，隨即開始向太平軍瘋狂反撲。太平軍與湘軍在長江流域相持五六年之久，卻再也沒有力量向北方發展，推翻清王朝統治的理想變得遙遙無期，虛幻渺茫，太平軍將士的信仰出現了危機。雖說後來太平天國有陳玉成、李秀成、李世賢等人軍事上的輔佐，洪秀全本人也力圖重整朝綱，但隨著第二次鴉片戰爭的結束，列強各國與清朝政府攜起手來，共同剿殺太平軍，幾年間湘軍的實力也不斷增長，力量對比發生了根本轉變。此時的太平天國，大勢已去，1864年6月，焦慮困苦中的洪秀全病逝天京，7月19日，曾國荃所部湘軍攻陷天京城，太平天國政權滅亡。
太平天國失敗的教訓是深刻的。革命初期全軍將士保持著嚴格的紀律和艱苦樸素的精神，天王和其他諸王，身先士卒，不計得失。建都天京後，首先從領導集團內部開始，追求奢華生活，貪圖安逸享樂，圍繞著權力為個人私利明爭暗鬥，甚至不惜采取過激手段，破壞了內部的平等和團結，導致內訌、分裂等一係列極端事件發生，給革命帶來無可挽回的巨大損失。“天京事變”之後，朝綱敗壞，士氣不振，將領擁兵自重，腐化墮落，從而加速了革命的失敗。近代中國革命的實踐一次又一次地證明，分裂活動對事業有百害而無一利，分裂決沒有好下場。