道光十九年春，林則徐到達廣州，當時的兩廣總督鄧廷楨已經下令嚴禁鴉片，開始捕拿煙販了。西洋鴉片販子首領查頓已經逃回國。林則徐知道水師提督關天培忠誠勇敢，要他整頓兵馬，嚴密防守備戰。他還傳令英國領事義律搜查沒收鴉片煙土，將走私煙土的躉船驅逐出境，共收繳了煙土兩萬多箱，他親自到虎門查收，在海邊銷毀，經過四十多天才處理完。他又規定了外國商人走私鴉片的罪名和處理辦法。按照處理外國人的犯法條例，凡有走私煙土者，立即按法論處，貨物全部沒收，並要各國簽字畫押，保證永不在犯。其他各國都表示接受，隻有英國領事義律支支吾吾，沒有同意。
林則徐知道英國居心不良，於是他親自查看了沿海炮台，準備迎戰侵略者。他以虎門(在今廣東東莞)為第一道防守門戶，橫檔山、武山為第二道門戶，大小虎山為第三道門戶。海道到橫檔分為了兩支，右邊有許多暗沙，船舶無法通行，左邊經過武山前，水深便於航行，外國船隻有由這裏出入。關天培提議在這裏設置二層木排、鐵鏈，加高虎門旁邊的河角炮台，後來英國商船不敢從這裏進入廣州了。義律請求讓他的船隻到澳門裝貨，實際上是想將囤積的鴉片在那裏私下販賣，這遭到林則徐的嚴厲斥責，沒有放行，他的船隻隻好偷偷地停泊在尖沙咀外的海洋裏。
在這段時間，恰好發生了英國人打死中國人，拒不交出凶手的事情，林則徐於是下令不再供給英國船食物，撤回了船上的買辦、工人，使英國商船陷於困境。義律以索取食物為名，用貨船裝運士兵進犯九龍山炮台，清軍參將賴恩爵將他們打退了。林則徐將此事上書報告朝廷，道光皇帝十分高興，他下令：“既然已經采取了這樣的行動，就不要再向他們示弱了。我不怕你們急躁冒進，就是要告誡你們不要膽小怕事，畏縮不前。”
禦史步際桐對林則徐指出，要英國人寫保證書隻是一種形式，可以免了。但林則徐不同意這種看法，他認為外國人很看重這種保證，不願輕易答應簽字畫押，我方就更應該向他們索取，態度應該更加堅決。不久，義律請求澳門的洋人頭領出麵說情，表示願意讓載有鴉片的船隻回國，其他貨船讓清朝官方檢查。九月，英國商船已經寫好保證，向廣州口岸開來，但義律又派兵船攔住商船，開炮進攻廣州。關天培率領遊擊將軍麥廷章奮勇還擊，打敗英國兵船。
十月，英國兵船又進犯虎門官湧，清兵分五路進攻，六戰六勝，清政府下令停止與英國的貿易，宣布了他們的侵略罪行，又下令福建、浙江、江蘇等地嚴防海口。林則徐在這之前已被任命為兩江總督，這時又調任兩廣總督。當時，廣州知府曾望顏請求斷絕與各國的通商往來，禁止漁船出海。林則徐上書指出：
“自從斷絕了與英國的貿易關係，其他各國都很高興。其他各國得到了通商好處，而英國卻受到了損失，這正好用外國人來製服外國人。如果一概斷絕通商，恐怕各國就會聯成一氣。廣州人以出海捕撈過生活，一概禁止出海，他們就無法生活了。”
當時英國船隻停泊在廣州口岸之外，用利益引誘中國的不法之徒與他們做鴉片生意。道光二十年(0年)春，林則徐下令關天培雇用以船為家的漁民暗載槍炮，到口岸外埋伏，到夜晚因風放火，燒毀了停泊在英國大船附近的不法之徒的船隻，從此才沒有人敢再去與英國人在海上做鴉片生意了。
五月，又在磨刀洋燒毀了英國鴉片船。林則徐從偵察人員那裏得知英國船隻揚帆北去，上書請求下令沿海各省戒嚴，並且指出，英國人十分狡猾，如果他們直接到天津懇求通商，請優待他們，對他們表示友好，然後按照嘉慶年間已有的例子，將請求通商的投書人從內地送到廣州。
六月，英國船隻到了廈門，被閩浙總督鄧廷楨拒絕入境。進犯浙江的英國兵船則攻下了定海、寧波。林則徐上書朝廷請罪，並秘密地提出建議，認為對英國侵略軍的戰爭不能停止。他的大意是：“英軍因為在廣東沿海進犯失敗，於是轉而到浙江沿海地區騷擾，
雖然這種情況出乎我意料，但他們窮途末路卻是可以想象得到的。隻因為他們狂妄自大成性，所以越是無路可走，越是要顯示他們的狂妄，試圖威脅我方，甚至另生奸計，以圖陰謀得逞。當這一切行不通時，一定會俯首帖耳。我隻是擔心有些人會認為內地船炮無法抵擋敵船，與其長期相持，不如雙方講和。要知道外國人變化無常，他們得寸進尺，如果不把他們的威風打下去，禍患就多了。其他各國也都仿效英國，那就更令人擔心了。”書中又請求讓他戴罪到浙江，跟隨部隊作戰立功。
七月，義律到天津，給直隸總督琦善致書，聲稱廣東燒毀鴉片，引起兩國戰事，應該主要由林則徐和鄧廷楨負責。燒煙之後，英國要求賠款，林則徐不給，還遭到他的侮罵，所以才來天津告狀。琦善將這番話轉達給道光皇帝，道光聽後開始動搖了。
當時，英國兵船在廣東尋找進犯機會，但是接連在蓮花峰下和龍穴洲吃了敗仗。捷報還沒有到達朝廷，道光皇帝就已下了一道詔書，稱：“鴉片流毒到國內，特意派林則徐到廣州會同鄧廷楨查辦，原來主要是想肅清內地的鴉片煙，斷絕鴉片往來，要他們二人隨時隨地，妥善處理有關事宜。但自從他們查辦以來，對內奸滑之徒仍然犯法，並沒有肅清，對外鴉片來源也沒有斷絕，卻引起沿海戰事發生，各省紛紛征調人馬，耗費軍餉，這都是林則徐等沒有把事辦好的緣故。”
之後，道光帝嚴厲斥責了林則徐，要他立即回北京，而以琦善代替了他。不久又決定撤去他的官職，並要他回廣東以備查問有關事宜。琦善到廣州後，義律要求賠償鴉片煙價，廈門、福州開商埠通商，道光皇帝大怒，再次下令準備對英軍作戰。
道光二十一年(1年)春，授予林則徐四品官銜，要他到浙江鎮海協同防守。當時琦善雖然因為擅自做主割讓香港被捕治罪，但中英之間是戰是和仍然沒有決定下來。當年五月，道光皇帝下詔，斥責林則徐在廣東禁煙時沒有對英人軟硬兼施，解除了他的職務，遣送到伊犁戍邊。當他走到開封時，恰逢黃河決口，朝廷又令他協助治理黃河決口。到第二年完工後，仍然被押送伊犁。而這時防守浙江、江南的清軍多次被英軍打敗，這年秋天，中英兩國簽訂了《南京條約》。道光三十年(0年)林則徐病死在潮州。
林則徐有超人的才幹和見識，對待下屬推心置腹，平易近人，因此人人都願為他效力。他所到之處，政事都處理得很好，成績卓越。道光末年，東南漕運發生困難，道光皇帝私下詢問他解決辦法，林則徐將自己的補救辦法逐條上書說明。他提出的《畿輔水利議》，鹹豐皇帝本想下令籌辦但沒有成功。