均勻設計法優選祛斑凝膠劑基質處方
製劑與炮製
作者：郭紅葉 閆小平 伊博文 鄭蕊 匡穎
[摘要] 目的：優選祛斑凝膠劑基質處方。方法：采用U6（62×3）均勻設計法，以凝膠劑的流變學參數（在室溫下的黏度和屈服值、在體表溫度下的黏度和屈服值、觸變性）為指標，優化凝膠劑成型處方。結果：祛斑凝膠劑基質最佳處方為卡波姆9 401.0 g，甘油5 mL，pH 5～6。結論：通過建立凝膠基質質量與凝膠流體學參數回歸模型，能直接反應各因素影響作用，為凝膠基質處方的篩選能提供一定的參考依據，采用該方法製備的祛斑凝膠劑均勻細膩，黏度適中，觸變性良好。
[關鍵詞]均勻設計法；祛斑凝膠劑；流變學；基質處方
祛斑凝膠劑是由當歸、人參、白僵蠶等5味中藥組成，含有機酸、黃酮、皂苷、蛋白質和微量元素等多種成分，具有活血化瘀、通經活絡、美白消斑等功效，臨床主要用於治療黃褐斑[1-2]。凝膠劑為透明的半固體製劑，質地均勻細膩，附著性強，釋藥快，對皮膚和黏膜無刺激性，適合皮膚局部外用[3]。在傳統凝膠基質質量評價中，主要根據凝膠的外觀、塗展性及穩定性實驗等進行主觀評分，其中主觀因素對實驗結果幹擾嚴重，不能準確客觀反應凝膠基質的質量，本實驗依據凝膠流體學性質對凝膠基質質量進行綜合評價，同時用均勻設計法進行回歸分析建立凝膠基質質量與凝膠流體學參數相關函數關係，能定量準確反應出各因素對凝膠質量的影響程度，為凝膠基質處方合理篩選提供一定的客觀依據。
1材料
NDJ-8S數字式黏度計（上海舜宇恒平科學儀器有限公司）；PHS-2C pH酸度計（上海康儀儀器有限公司）；LABOROTA 4000旋轉蒸發儀（Heidolph）；JA31002電子天平（上海天平儀器廠）；DZKW型電子恒溫水浴鍋（餘姚市亞星儀表有限公司）。
卡波姆940（北京奧利化學試劑有限公司）；三乙醇胺（廣東汕頭市西隴化工廠）；甘油（浙江遂昌惠康藥業有限公司）；醫用酒精（北京市誌偉達工貿有限公司）。
2方法與結果
2.1祛斑凝膠劑浸膏的製備
取處方量的當歸和人參，加8倍量80%乙醇，回流提取3次，每次2 h；藥渣與處方中其他藥物合並，加10倍量水，提取3次，每次2 h，合並2批提取液，過濾，所得濾液減壓濃縮至深褐色、稠厚狀流浸膏樣，備用。
2.2凝膠基質的製備
取處方量的卡波姆940，撒入適量蒸餾水表麵，放置過夜溶脹，備用。
2.3祛斑凝膠劑的製備
取2.1項下的流浸膏2.5 g，加入1 g卡波姆940製成的2.2項下基質中，加入處方量的甘油，滴加適量的三乙醇胺調節pH 5～6，加蒸餾水至100 g，攪勻，即得。
2.4祛斑凝膠劑基質處方優化
2.4.1均勻試驗設計依據單因素試驗及文獻研究結果[4-6]，按U6（62×3）均勻試驗表設計試驗[7]，考察卡波姆940用量、甘油用量及pH對基質處方評價指標的影響。
2.4.2評價指標與測定方法[8] 黏度測定：用NDJ-8S數字式黏度計測定各基質處方的黏度。
觸變性測定：用NDJ-8S數字式黏度計，分別繪製不同轉速下剪切應力的上升曲線和下降曲線，下降曲線與上升曲線相比向左移動。通過流變學曲線確定流體性質，並用Origin 8.0繪圖軟件計算滯後環（上升和下降曲線之間所夾區域）麵積，即為觸變性。
屈服值的測定：將繪製的流變學曲線的上升曲線外推延伸與縱軸相交，取相交的應變力值為屈服值。
綜合評分計算方法：設定各項流變學指標對凝膠基質質量評價的重要性相同，對各項指標賦予相同的權重，權重係數均為0.2。綜合評分=（室溫黏度×0.2/226 000）+（體表黏度×0.2/151 200）+（觸變性×0.2/163 260）+（室溫屈服值×0.2/75 000）+（體表屈服值×0.2/87 736）。
2.4.3祛斑凝膠劑處方參數的優化以綜合評分Y為效應評價指標，采用SPSS 20.0軟件對各因素水平進行多元線性回歸擬合。根據回歸方程及各回歸係數的顯著性檢驗，得到最優回歸方程Y=1.010X1-0.023X2（X1為卡波姆用量，X2為pH）；在置信區95%時，R2=0.994，方差分析結果。
由方差分析可知，A，C對凝膠劑基質質量有顯著性影響，而B無顯著性影響。即卡波姆的用量與凝膠基質質量成正相關，pH的大小與凝膠基質質量呈負相關，甘油的用量對凝膠基質質量無顯著性影響，根據文獻研究[9]，甘油的常用量為5%～10%，結合回歸方程求解及均勻試驗中最高評分組合，確定祛斑凝膠劑優化基質處方為A6B2C1，即卡波姆9 401.0 g，甘油5 mL，pH 5～6。