中藥治療腫瘤的安全性評價
學術探討
作者：劉瑞 花寶金 李傑
[摘要] 中藥作為我國治療腫瘤的特色，其在腫瘤綜合治療中占據著重要的地位。客觀認識、分析和評價中藥的安全性問題，對於腫瘤安全用藥的科學決策起著舉足輕重的作用，並已經成為影響國際交流的關鍵性問題。中藥的安全性評價分為臨床前、臨床試驗（微劑量試驗和傳統臨床試驗）、臨床上市後再評價等3個階段，在評價中要區分不同階段、不同中藥類型（經典方劑、中藥提取物等）的評價重點，口服類中藥注重慢性毒性反應，注射劑應關注微劑量試驗與質量控製，有毒中藥要重視抗腫瘤的量-效、量-時以及中藥毒性分級研究，並且要不斷完善各階段抗腫瘤中藥的安全評價方法，如引入證候分類理論的評價理念、引入與中醫治療疾病理念相似的代謝組學和真實世界研究方法等方麵的先進技術並且在借鑒國外安全性評價理念的同時要注重中醫理論的自身特色。積極探索抗腫瘤中藥安全性評價的方法和策略對於臨床及實驗研究均具有重要的意義，並可為中藥國際交流提供保障性平台。
[關鍵詞]中藥；腫瘤；安全性評價
近年來，中藥廣泛應用於腫瘤的綜合治療中，應用於腫瘤治療的中藥日益增多，但由於腫瘤病種的複雜性和特殊性，其不良反應卻往往被忽視，實際上抗腫瘤中藥劑型多樣、應用時間長久、藥物成分不明確等特點，加之有毒中藥常被用於治療腫瘤，若是使用不當或者濫用，常常引起過敏反應、心髒損害等嚴重的不良反應，因而要重視中藥安全性的問題，並建立和完善中藥治療腫瘤安全性評價體係，不僅對預防抗腫瘤中藥的不良反應具有重要意義，也為臨床用藥提供安全性信號和指導。
1中藥在腫瘤綜合治療中占據重要地位
循證醫學指導下的個體化（辨證論治）的綜合治療是當今治療腫瘤的標準治療方案。大量的臨床實踐表明，中醫藥在穩定瘤體，改善症狀，提高生存質量，延長生存期方麵具有明顯優勢作用，並且參與腫瘤治療的不同階段，可以說，中醫藥與手術、化療、放療、生物學治療構建成具有中國特色的腫瘤綜合治療模式。
中藥用於治療腫瘤的主要劑型為湯劑和中成藥（注射劑、口服劑、外敷劑）兩大類，筆者對120例住院患者進行調研顯示：湯劑占96.7%；西注射劑占93.3%；口服藥占39.2%[1] 。上海龍華醫院通過對681例患者使用中藥針劑情況分析：54.18%的患者合並使用了2種中藥注射劑[2] 。307醫院在2007—2009年抗腫瘤中藥製劑消耗金額分別占每年抗腫瘤藥品總金額的15.4%，16.8%，13.7%[3]。由此可見，中藥在中醫院和西醫院治療腫瘤均占居重要地位。
2不同來源中藥抗腫瘤的安全性評價需要區別對待
2.1抗腫瘤口服類藥要注重慢性毒性反應抗腫瘤口服類藥主要由辨證湯劑以及由經典名方、臨床經驗方製成的口服藥物組成。此類藥物臨床療效確切，用藥時間長久，基本都具有較為廣泛的人用曆史，因急性毒性並不明顯，導致此類藥物的急性毒性試驗往往很難觀察到藥物對動物的致死劑量，甚至在最大給藥劑量下也較難觀察到受試動物的明顯毒性反應[4]。
2006 年世界衛生組織（WHO）將腫瘤定義為可治療、控製甚至治愈的“慢性病”[5]，這就意味著腫瘤的治療需要經過長期的治療，甚至終生治療。中藥治療腫瘤需要通過長期時間（一般臨床分為1，3，5年3個階段）的作用才能改善患者宿主-腫瘤微環境，以防止腫瘤轉移或者使宿主-腫瘤微環境達到“穩態”平衡狀態。筆者通過對451例複診患者調研顯示，服藥3個月以上的66例，6個月以上的93例，12月以上的136例，服藥3年以上者的41例，其用藥形式主要以湯劑為主，從而看出口服類中藥用藥時間長，故而對此類藥物的安全性評價應從觀察急性毒性向觀察長期慢性毒性（警惕草藥的蓄積性毒性）、注重安全性檢測的方向轉變，從注重臨床前試驗的毒性反應向收集臨床應用或者上市後再評價的不良反應/不良事件（ADR/ADE）等觀念的轉變。
2.2抗腫瘤注射劑安全性評價應關注微劑量試驗與質量控製近幾十年來，中藥研發的熱點是中藥注射劑，其是從中藥或複方中提取、純化、精製而成，且常含有毒中藥提取物的複合成分因其起效迅速、生物利用度高，在腫瘤、心血管等方麵發揮著傳統劑型不可替代的作用，但也由於其在機體內作用強烈，致使引起嚴重不良反應，因而在動物實驗方麵，更應該注重此類藥物的急性毒性等相關實驗；國內學者對33種中藥注射劑（2007—2009年）ADR/ADE進行文獻係統分析顯示，中藥注射劑ADR/ADE病例報告占整體中藥病例報告的72.64%，其中嚴重ADR/ADE報告占中藥嚴重病例報告的76.57%[6]。臨床試驗方麵，中藥注射劑的安全性評價除依據傳統臨床試驗以及上市後再評價等執行細則為指導外，一方麵應關注微劑量臨床試驗，另一方麵則應重視注射劑的質量控製。從目前文獻報道來看，過敏反應是臨床常見的不良反應，微劑量可以反映中藥注射劑的致敏情況，而“微劑量”研究周期內可收集必要的藥物安全性及藥代動力學試驗數據[7]。質量控製欠缺是引起注射劑不良反應的主要原因之一，表現為質量標準不完善、製備工藝參差不齊、輔料安全性差以及說明書不規範等[8]；因而安全合理的使用抗腫瘤注射劑就必須依據中藥注射劑產生不良反應的原因，加強醫師對注射劑應用的規範化培訓，完善企業中藥注射劑再評價工作的內容和步驟，全麵開展中藥注射劑安全性評價工作。
2.3重視和合理評價有毒抗腫瘤中藥的安全性有毒中藥是中藥安全性評價的重要方麵，目前所講的有毒中藥是指治療劑量與中毒劑量相近，容易出現不良反應的藥物[9]。有毒中藥（砒霜、蟾蜍、斑蝥、天龍、全蠍、蜈蚣、僵蠶、南星、山慈菇等）由於抗腫瘤作用明顯已成為抗腫瘤藥物的重要組成成分，但這些藥物往往引起心、肝等髒器造成損害或者引起嚴重的過敏反應，故而應重視和合理評價有毒中藥的抗腫瘤作用。臨床應用時，有毒中藥應按照規範的加工炮製-辨證準確-“遵循十八反、十九畏”-合理配伍-嚴格限製劑量-正確的煎服方法 -選擇適當劑型的程序合理使用，做到“有故無殞”的效果。臨床有經驗醫師需要加大劑量或者違反藥品規定時，應做到醫師與藥師共同簽名確認。
對於有毒中藥安全性評價應在遵循中醫基礎理論基礎上，參照古今文獻記載的安全使用劑量及常見不良反應，以早期毒性預測和篩選研究為安全性評價的基礎，以臨床前藥物的毒性以及毒性機製研究為前提，以臨床試驗為延伸，上市後評價為補充[10]；對含有“毒性成分”的藥材進行炮製減毒研究；建立常用單味有毒中藥的數據庫、中毒譜；應重視有毒抗腫瘤中藥的量-效、量-時的研究，探究有毒中藥量-效-時之間的平衡，找出其毒性規律，為防止中毒發生提供科學依據。
3完善抗腫瘤中藥特色安全性評價的方法
現代臨床療效評價方法雖有基本成型的體係，包括臨床前的毒性實驗、安全性藥理實驗、三致實驗、免疫學毒性實驗、藥物依賴性實驗以及開展Ⅰ～Ⅳ期臨床試驗，監控不良反應等方麵，但複雜幹預與辨證論治是中醫治療疾病的基本特征，評價體係顯然還需要中醫學思維的參與和方法學自身的完善，才能客觀、正確的評價中藥的安全性。