用於婦科血瘀證痛經的四物湯類方
綜述
作者：劉立等
[摘要] 該文對四物湯類方——桃紅四物湯治療婦科血瘀證的臨床應用概況、藥理實驗、物質基礎及藥物代謝動力學研究進行歸納，並對該方物質基礎與配伍規律的研究思路進行探討，為方劑現代研究提供參考。
[關鍵詞] 四物湯類方；桃紅四物湯；物質基礎；配伍規律
[Abstract] The relevant literatures of Siwu series decoctions--Taohong Siwu decoction for treating primary dysmenorrea of gynecology blood stasis syndrome were summarized including the clinical application， pharmacological effects， bioactive components and metabolic characteristics. On this basis，research on the bioactive components and formulation rule were discussed， to provide reference for modern traditional Chinese medicine formula study.
[Key words] Siwu series decoctions； Taohong Siwu decoction； bioactive components； formulation rule
方劑是中醫臨床遣方用藥的主要形式，是中醫藥治療疾病的特色和優勢。揭示方劑配伍規律的科學內涵，開展配伍關係、配伍效應、效應物質基礎等研究，是當今中醫藥現代化的重要研究內容，也是如何有效研究和利用這些方劑亟需解決的問題。
類方係統是認知中醫組方思想和辨證方法科學依據的門徑之一，類方存在基本的共性規律和各異性，這種共性規律和各異性則蘊含著深刻的配伍理論及巧妙的加減化裁的方法。基於類方具有藥物組成、方劑結構、配伍方式和主治病證等方麵的共同特征，因而研究類方有利於發現方劑的配伍與應用規律。
四物湯首載於唐代藺道人《仙授理傷續斷秘方》，方藥組成當歸、川芎、熟地黃、白芍各等分，用治外傷疾患，治療鐵打損傷，失血瘀血的外傷科病症。至宋代《太平惠民和劑局方》始將四物湯衍化成治療婦科疾患的專方，補血活血調經。此後曆代醫家以四物湯為基礎，加減變化形成諸多的以其為核心的治療婦人經行腹痛，即用於婦科血瘀證痛經的四物湯類方。
四物湯類方對多種證型的婦科血瘀證痛經均有良好療效，如氣滯血瘀型，四物湯加理氣止痛藥，木香、香附、延胡索的香附四物湯；寒凝血瘀型，四物湯加溫經散寒藥，肉桂、幹薑、小茴香等的少腹逐瘀湯；瘀熱兼夾型，四物湯加清熱除濕藥，黃連、黃芩的芩連四物湯；血虛血瘀型，四物湯加桃仁、紅花的桃紅四物湯。
源自清·吳謙的《醫宗金鑒》的桃紅四物湯以四物湯補血，加桃仁、紅花並入血分而逐瘀行血，則血虛血瘀之症均可消矣。具有活血化瘀、養血補血的雙重功效[1-2]。全方養血而不滯血，活血而不破血，補中有行，破中有收，諸藥合用，達到活血行氣、扶正祛邪之功效，在現代中醫臨床被廣泛應用婦科血瘀證痛經的治療，且有較好療效。因此亟待闡明其治療婦科血瘀證的科學內涵，明確其作用機製和效應物質基礎。
本文對桃紅四物湯治療婦科血瘀證的臨床應用概況、藥理實驗、物質基礎及藥物代謝動力學研究進行歸納，並對該方物質基礎與配伍規律的研究思路進行探討，為方劑現代研究提供參考。
1 桃紅四物湯臨床上婦科血瘀證的應用
痛經是現代女性最常見的月經失調疾病，發病率為42%～90%[3-4]。它是指女性在經期或經期前後，出現小腹彭動，腰部疼痛，甚至痛及腰骼，每隨月經周期而發，嚴重者伴有惡心嘔吐、冷汗淋漓、手足厥冷，甚至昏厥，給女性的工作及生活帶來嚴重的影響。伴隨月經期而來的痛經，是困擾女性最多的疾病之一[5]。
痛經的病理機製，中醫認為婦女在經期或經期前後，生理上衝任的氣血較平時變化急驟，此時若感病邪或潛在病因與氣血相幹，以致胞宮氣血運行不暢，則“不通則痛”或致衝任、胞宮失於濡養所致。可見中醫認為痛經的主要原因是外感寒濕致氣滯血癖，以及氣血虛弱[5]。而現代醫學研究表明痛經與子宮異常收縮有關，子宮痙攣性收縮使子宮血流量減少，造成子宮缺血、缺氧和疼痛發生。涉及內分泌因素（如，前列腺素合成和釋放，加壓素、縮宮素、內啡肽）、神經與神經遞質（去甲腎上腺素、乙酰膽堿）、血液凝集及免疫失調等多個環節[6]。
西醫臨床治療藥物主要以非甾體抗炎藥為主，口服避孕藥、鈣離子拮抗劑和β受體激動劑也可用來緩解症狀。但這些藥物對機體都有不同程度的不良反應和臨床應用局限性，且報道常規治療約有20%～25%的失敗率[7]。而傳統的中醫藥作為替代療法，以其安全有效的優勢在痛經治療方麵日趨受到重視。桃紅四物湯在臨床上治療婦科血瘀證痛經取得了良好的效果。繆喬[8]觀察桃紅四物湯加味治療原發性痛經的臨床療效。治療組總有效率96.6%，對照組總有效率77.5%，2組比較有顯著性差異。結果表明桃紅四物湯加味治療原發性痛經療效較為理想。陳海標等[9]將治療組給予桃紅四物湯加味治療，對照組給予西醫對症治療。連續3個月經周期後，治愈率、總有效率治療組分別為68.75%，93.75%；對照組分別為8.33%，66.67%；2組治愈率、總有效率比較，均有非常顯著的差異性。
桃紅四物湯在婦科臨床上除了用來治療痛經外，還可用於治療子宮出血、崩漏、藥流不全和流產後不孕、乳腺增生和卵巢囊腫和更年期綜合症等婦科血瘀證疾病。巴雅爾圖等[10]運用桃紅四物湯加減治療功能失調性子宮出血，取得滿意療效。49例經1～2個療程治療後，總有效率達83.67%。朱秀芬[11]采用桃紅四物湯加減治療崩漏，症狀明顯改善。280例中痊愈250例，占89.2%，好轉23例，占8.2%，總有效率達97.5%。王合[12]應用桃紅四物湯加味治療崩漏，總有效率達95%。丁小玲[13]運用失笑散合桃紅四物湯治療藥流不全，療效滿意。痊愈36例，占51.43%；顯效28例，占40.00%，總有效率達91.43%。劉延蘭[14]采用桃紅四物湯加減治療乳腺囊性增生，療效顯著。98例治療2個療程後，84例治愈，治愈率為85.7%。羅曉梅[15]應用桃紅四物湯加減治療卵巢囊腫，取得滿意效果。20例中治愈9例，有效7例，總有效率達80%。林紅華[16]采用桃紅四物湯加減治療子宮內膜息肉，取得滿意效果。30例經3個療程治療後，治愈12例，好轉15例，總有效率達90%。丁吉麗[17]運用桃紅四物湯加減治療輕中度宮腔粘連，取得良好療效。血瘀氣滯型30例，治愈23例，有效6例；血虛氣滯型18例，治愈11例，有效4例，2組總有效率達91.6%。以上數據表明桃紅四物湯是補血、活血、調血止痛的經典方劑，在婦科血瘀證等多類疾病的治療中有著廣泛的應用。
2 桃紅四物湯的藥理實驗研究
2.1 調經止痛作用 劉冬等[18]研究桃紅四物湯治療痛經的作用，探討其機製。研究桃紅四物湯高、中、低（22，11，5.5 g·kg-1）劑量組對熱板法致雌性小鼠疼痛的影響，縮宮素致雌性大鼠痛經模型中大鼠扭體次數、扭體發生率、血漿β-內啡肽（β-EP）及子宮組織前列腺素F2α（PGF2α）的影響。結果表明與模型組比較，桃紅四物湯各劑量組的小鼠痛閾均顯著提高；痛經大鼠30 min內扭體次數顯著減少，扭體發生率降低；大鼠子宮組織PGF2α含量顯著降低；桃紅四物湯高、中劑量組大鼠血漿β-EP含量顯著升高。桃紅四物湯有調節大鼠血漿β-EP及子宮組織前列腺素分泌的作用。李鵬等[19]探討桃紅四物湯對痛經模型小鼠的幹預作用。采用已烯雌酚聯合縮宮素致小鼠痛經模型篩選各提取部位的藥效，各提取部位組劑量均折算成生藥量，以臨床等效劑量的4倍量給藥。結果表明桃紅四物湯醇提部位以及醇提物中的石油醚部位可以明顯延長痛經模型小鼠的扭體潛伏期，抑製小鼠扭體反應。李鵬等[20]繼續采用己烯雌酚聯合縮宮素致小鼠痛經模型，對桃紅四物湯及其單味藥石油醚部位進行篩選，並結合GC-MS法分析，運用數理統計方法將藥理數據與氣相色譜峰相對麵積相關聯。結果表明桃紅四物湯的石油醚部位，主要為脂肪酸類成分，有顯著的調經止痛作用。劉立等[21]研究桃紅四物湯用於原發性痛經的整合效應評價。整體動物實驗，采用熱板致小鼠疼痛模型，醋酸致小鼠扭體反應模型和小鼠痛經模型；離體器官實驗，采用縮宮素誘導小鼠離體子宮收縮模型，各組劑量均折算成生藥量，以臨床等效劑量給藥。結果表明桃紅四物湯組，桃紅四物湯醇沉上清液組及經大孔樹脂吸附醇梯度洗脫得到的30%～50%為主要活性部位。張暢斌等[22]研究用於不同證型痛經的四物湯類方對痛經模型小鼠的幹預作用，觀察各組提取物對小鼠40 min內扭體次數、扭體發生率的影響，各組劑量均折算成生藥量，以臨床等效劑量給藥。結果表明與模型組比較，桃紅四物湯組顯著抑製小鼠扭體次數及其發生率；桃紅四物湯醇沉上清液組顯著抑製小鼠扭體次數。華永慶等[23]研究用於不同證型痛經的四物湯類方對離體子宮收縮的影響，高、低劑量2個濃度，終濃度分別為生藥10，1 g·L-1。結果表明桃紅四物湯對離體子宮收縮頻率、幅度、平均肌張力均具有抑製作用，使總活動力減弱，其中高劑量組對離體子宮收縮頻率、收縮平均肌張力及收縮活動力均表現出顯著的抑製作用。
2.2 活血化瘀作用 金翔等[24]采用皮下注射乙酰苯肼及腹腔注射環磷酰胺的方法複製大鼠血虛血瘀模型，觀察桃紅四物湯不同提取部位對血虛血瘀模型大鼠微循環的影響，各提取部位組給藥劑量為14 g·kg-1。結果表明桃紅四物湯水提組能顯著加快模型動物微動脈和微靜脈血流速度，增加微循環血流量；多糖組和醇提組可以明顯的擴張微血管、增加微血管管徑，明顯加快微動脈和微靜脈的血流速度以及提升微循環血流量；水提醇沉上清部分，有明顯擴張微血管的作用，但僅是微動脈血流速度有顯著加快，而對微靜脈血流速度影響不明顯，對微循環血流量增加也不及多糖組。徐立等[25]采用冰水浴及注射腎上腺素的方法複製小鼠寒凝血瘀模型，觀察加減桃紅四物湯醇提物對耳廓微循環和凝血時間的影響。桃仁、紅花和桃紅四物湯醇提物組，給藥劑量分別為3，5，28 g·kg-1，對小鼠微循環均顯著改善，凝血時間也顯著延長。結果表明桃紅四物湯配伍合理，諸藥相配後的活血化瘀作用增強。韓嵐等[26]研究桃紅四物湯高、中、低（44，22，11 g·kg-1）劑量組的活血化瘀作用。結果表明桃紅四物湯各劑量均能明顯延長大鼠血栓形成時間及凝血時間，降低血瘀大鼠的全血黏度、血漿黏度及血清黏度，其作用機製可能與抑製血小板聚集有關。劉立等[27]建立大鼠急性血瘀模型，觀察桃紅四物湯，桃仁-紅花藥對及四物湯對血液流變性、凝血4項及子宮、卵巢組織形態學變化的影響。各提取部位組劑量均折算成生藥量，以臨床等效劑量的5倍量給藥。結果表明桃紅四物湯可以顯著降低低切變率時全血黏度，延長凝血時間對子宮、卵巢均有一定的保護作用。成秀梅等[28]研究桃紅四物湯對寒凝血瘀模型大鼠卵巢功能的影響，以臨床等效劑量的10倍量給藥。結果表明治療組與模型組比較，卵巢可見各級卵泡、子宮內膜增生腺體數目較多，腺上皮呈短柱狀；動情周期、動情間期縮短；血清E2（雌二醇）、P（孕激素）、LH（促黃體生成素）、FSH（卵泡刺激素）升高。桃紅四物湯可改善生殖器官血液供應，促進卵巢發育，促使卵巢組織形態學恢複正常，調節內分泌功能，使性激素分泌趨向正常，達到治療婦科血瘀證疾病的目的。劉立等[29]采用改進的凝血酶時間法，測定比較四物湯類方及方中代表性成分的抗凝血酶活性，並計算IC50。結果表明桃紅四物湯具有較強的抗凝血酶活性。李明等[30]比較四物湯及其加味方對大鼠血瘀模型的藥效作用，各組給藥劑量為15 g·kg-1。結果表明桃紅四物湯組降低低切變率下的全血黏度，血漿黏度，降低紅細胞聚集率、聚集指數和壓積指數，延長凝血時間。
2.3 養血補血作用 金翔等[31]觀察桃紅四物湯不同提取部位對血虛血瘀模型大鼠血象的影響，各提取部位組給藥劑量為14 g·kg-1。結果表明給藥後水提組及多糖組血細胞數顯著增加，水提醇沉上清組白細胞、血小板水平也顯著恢複。劉立等[27]建立大鼠血虛模型，觀察桃紅四物湯，桃仁-紅花藥對及四物湯對外周血象、髒器指數及脾髒的形態學變化的影響。各提取部位組劑量均折算成生藥量，以臨床等效劑量的5倍量給藥。結果表明桃紅四物湯顯著升高紅細胞的數量，顯著降低紅細胞平均體積，對肝髒指數的恢複有顯著的效果。李明等[32]研究四物湯及其加味方對60Go照射所致小鼠血虛模型的影響，各組給藥劑量為15 g·kg-1。結果表明桃紅四物湯可升高紅細胞、血紅蛋白和白細胞數量且血小板數目也顯著升高。
3 桃紅四物湯的物質基礎研究
3.1 物質基礎研究現狀 居一春等[33]根據近20年的文獻報道，對桃紅四物湯中各藥味的化學成分及有關藥理作用進行綜述；對其微量元素進行分析。居一春等[34]分析桃紅四物湯揮發油的主要成分是：十二烷酸（月桂酸）、十四烷酸（肉豆蔻酸）、十六烷酸（棕櫚酸）、十八碳烯酸、3-亞丁基-1（3）-異苯並呋喃酮（槁本內酯）、苯甲醛等。張強等[35]對桃紅四物湯水溶性部位的化學成分研究，根據理化常數和波譜學分析鑒定出4個化合物，分別為苯甲酸、白芍苷，阿魏酸、苦杏仁苷。李倩等[36]測定桃紅四物湯水提液中總酚酸的含量。劉曉河等[37]建立桃紅四物湯中多糖的測定方法，比較研究不同提取方法對藥物多糖含量的影響。譚曉虹[38]測定桃紅四物湯水提液中沒食子酸、芍藥苷和紅花黃色素的含量。付煜榮等[39]測定了桃紅四物湯中芍藥苷和梓醇的含量。劉立等[21，40]測定了桃紅四物湯，桃紅四物湯醇沉上清液及經大孔樹脂吸附醇梯度洗脫得到的20%～50%為主要活性部位的化學成分。以上數據表明桃紅四物湯的效應物質基礎研究尚處於探索階段，雖然取得了某些階段性研究成果，但還存在很大局限性，有必要對其效應物質基礎作進一步深入係統的研究。
3.2 物質基礎與生物效應研究 桃紅四物湯由6味中藥配伍組成，化學物質複雜，生理活性多樣。目前對於該方研究主要集中在臨床應用及藥理活性評價方麵，而對於物質基礎與生物效應之間的關係尚未深入研究。現將該方及方中藥味與婦科血瘀證相關的主要活性成分（部位）及其生物效應研究總結如下，以期為深入探討該方物質基礎、配伍效應、效應機製及配伍機製提供理論支撐。