1.5 其他方麵
斑馬魚心血管發育異常與人類左心室發育不全相似，因此利用斑馬魚研究藥物對人類心髒毒性的機製是可行，斑馬魚早期胚胎透明發育24 h時已出現心跳，發育48 h時已形成功能化的心髒，借助顯微鏡很方便觀察藥物對心髒的毒性作用；更重要的是斑馬魚胚胎在心血管係統循環缺失的情況下，仍然能通過對氧的被動運輸而生存和繼續發育一段時間。Huang等[43]發現馬兜鈴酸可以劑量依賴性地誘導斑馬魚胚胎發育過程中的心髒受損，病理表現為心髒肥厚、心肌細胞紊亂、心內膜丟失；透射電子顯微鏡下可見心肌纖維斷裂紊亂等，斑馬魚可能成為心力衰竭研究的新模型。方少華等[44]應用發育正常受精後48 h的斑馬魚胚胎作為實驗模型，研究益母草堿對阿黴素致斑馬魚心髒毒性保護作用，結果顯示鹽酸益母草堿對阿黴素所致斑馬魚胚胎心髒毒性具有保護作用。夏廣清等[45]用斑馬魚研究黃芪多糖抗衰老的作用機製，結果黃芪多糖具有改善細胞複製性衰老的作用，其分子機製可能與上調TERT和下調p21，p53和bax基因的表達，從而起到一定的抗衰老作用。另外，斑馬魚還可應用於抗腫瘤藥物的篩選、抗焦慮藥物的篩選以及降血脂藥物的篩選等方麵，並顯示出獨特的優越性。
2 斑馬魚應用於毒理研究
目前，斑馬魚模型已被越來越多的藥物研發機構應用於藥物毒性與安全性評價。斑馬魚模型係統既具有細胞等體外實驗用藥量少實驗費用低周期短高通量等特點，又具備整體動物實驗可觀察多個器官可評價藥效學及藥動學可評價代謝物活性等優勢。利用該係統在藥物開發的早期階段對不安全的化合物進行快速篩除，可以大大提高藥物篩選的效率，縮短新藥研發周期，降低藥物的研發成本，提高新藥研發的成功率[46]。
董永新等[47]發現桔梗總苷處理後，斑馬魚心率減緩但未出現心律失常；心髒功能相關的離子通道基因表達水平略有降低；高濃度的桔梗總苷可導致斑馬魚胚胎的死亡與畸形的比例顯著增加，同時幹擾了斑馬魚胚胎的發育過程。方芳等[48]觀察不同濃度的烏頭堿對斑馬魚心髒的影響，烏頭堿對斑馬魚胚胎有心髒毒性作用，且與烏頭堿的濃度正相關。
鄭美娜等[49]發現隨著香澤蘭總黃酮水觸媒染毒濃度的增加，供試斑馬魚脾髒顯微組織結構出現了不同程度的病變，主要表現含鐵血黃素沉著增多，脾竇擴張，脾髒內淋巴細胞增多，血細胞核濃縮溶解，甚至導致脾髒壞死，說明一定濃度的香澤蘭總黃酮對斑馬魚脾髒具有一定的毒性作用。
研究證明，不同濃度的氯化兩麵針堿對斑馬魚機體中的SOD活力及MDA含量產生不同的影響，從而對胚胎產生保護或損傷作用[50]。斑馬魚胚胎的死亡率和畸形率隨著氯化兩麵針堿和羥基喜樹堿藥物濃度的降低和給藥時間的推遲而顯著降低（P
田麗莉等[52]研究莪術醇對斑馬魚胚胎發育的影響，結果莪術醇可致斑馬魚身體彎曲，EC50（96 h）為51.17 mg·L-1；能明顯降低胚胎孵化率（P
王薇等[53]比較麻黃湯等3個中醫經典方劑超微飲片與傳統飲片水煎液對斑馬魚胚胎毒性的影響，結果表明，相同藥物和相同濃度時，超微中藥飲片毒性大於傳統中藥飲片。陳建明等[54]用乙醇粗提物處理斑馬魚後，急性毒性LC50=12.52 mg·L-1 （用藥後96 h）>10 mg·L-1，慢性毒性LC50=199.51 mg·L-1 （用藥後28 d）；乙醇精提物處理斑馬魚後，急性毒性LC50=0.46 mg·L-1 （藥後96 h）
曹雨誕等[55]以斑馬魚為實驗對象，評價甘遂不同炮製品及提取方法的急性毒性，結果顯示甘遂生品的醇提液急性毒性最強、甘遂醋炙品的水提液急性毒性最低，為進一步認識與評價甘遂毒性及醋炙減毒機製提供了依據。
3 斑馬魚用於中藥代謝
3.1 建立方法
韋英傑等[56]首次提取出基於斑馬魚模型的中藥複雜體係的代謝研究方法。與經典的在體代謝方法相比，它最大限度地保留了在體動物代謝的係統性，克服實驗強度大、樣本處理分析困難的缺陷；與體外代謝方法相比，它能有效地模擬在體完整代謝體係，克服體外實驗難以體現中藥作用整體觀的缺陷。
3.2 發展及應用
Li等[57]利用轉錄組學和蛋白質組學的方法，證明斑馬魚與哺乳動物的代謝酶體係相似，構建了斑馬魚研究中藥及其單體藥物代謝的平台。對淫羊藿黃酮類化合物及其衍生物在斑馬魚整體模型中的代謝途徑、分布機製進行探討，為斑馬魚成為一種實用的體內代謝篩選模型提供了理論依據。
用生物斑馬魚模型研究續斷中主要活性成分川續斷皂苷Ⅵ的代謝，結果顯示與其在大鼠體內的代謝機製一致，提示斑馬魚對川續斷皂苷Ⅵ的代謝具合理性，有力補充哺乳動物代謝模型，有望實現早期、快速預測大量量微成分的在體代謝[58]。
用斑馬魚模型研究5-羥基黃酮、7-羥基黃酮化合物的代謝，結果斑馬魚對2種化合物的代謝與其已有體內外的Ⅱ相代謝機製一致，提示斑馬魚模擬現有藥物Ⅱ相代謝具合理性，是一種在新藥早期發現過程中快速預測化合物在體代謝的新模型[59-60]。
選擇代謝機製相對明確的丹參酮ⅡA、隱丹參酮和丹參酮I為組合模式藥，結果顯示斑馬魚對組合物多成分體係的代謝與大鼠或鼠肝微粒體的代謝機製高度一致，提示斑馬魚對該組合物的代謝具合理性，且具有化合物用量少、成本低、簡單、高效等優點，為斑馬魚用於更複雜的中藥體係代謝研究提供依據[61]。
用高脂肪飲食誘導斑馬魚高血脂模型，對山青之片進行生物活性評價和質量穩定性檢測，結果該模型作為降血脂藥物的生物學質量內控檢測方法，具有較好的可重複性（RSD 3.5%）及穩定性（RSD 3.6%），方法快速、穩定、可靠[62]。
4 結語
斑馬魚因個體小（10～12 cm）、繁殖周期短（一般為7 d）、繁殖能力強（一對斑馬魚可產200個左右的胚胎）、胚胎透明、發育迅速（24 h發育成形）、成本低易於飼養（約是鼠的1%）、實驗所需化合物用量少（是鼠的1%～0.1%）等優點，廣泛應用在發育、遺傳、藥物篩選、毒性檢測等研究領域[63]。斑馬魚與人類的基因組學的相似度高達87%，心血管、神經和代謝係統的解剖結構生理和分子生理學與哺乳動物高度相似，是一種理想的動物模型，利用斑馬魚可進行大規模藥物篩選。此模型克服了細胞和化學篩選模型的局限性，從整體水平直觀地評估藥物的治療作用、不良反應及毒性作用等。斑馬魚生物模式可作為一個係統的生物學應用於藥物開發[64]。並且，用斑馬魚發育毒理試驗模型進行化合物的毒性篩選也廣為接受[65]。
與傳統的動物模型相比，斑馬魚在藥物篩選方麵更加便捷和高效[66-67]。但斑馬魚在新藥發現中的應用也有一定的局限性。如目前仍缺少能夠重現人類疾病機製的斑馬魚模型，而這類模型對相關疾病的藥物篩選研究至關重要。盡管應用斑馬魚作為藥物篩選模型還處在發展階段，但已經顯示出巨大的潛力。當今，對中藥有效成分的研究是發現新藥的重要途徑之一，而且通過對有效成分的結構改造，有可能得到高效優化的治療藥物。斑馬魚將成為研究中藥的一個重要的體內模型。
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