澤瀉化學物質基礎及其毒性研究進展
綜述
作者：汪春飛等
[摘要] 在中醫藥傳統使用中，澤瀉是一種常見的中藥。隨著臨床應用中毒性報道日益增加，而其腎毒性逐漸得到關注。該文係統回顧了化學物質基礎的相關研究，包括其化學成分和可能的毒性成分；以網絡毒理學研究為基礎，敘述了澤瀉毒性作用。基於澤瀉腎毒性研究的爭議，剖析了可能存在的原因，認為澤瀉腎毒性可能與藥材的毒性物質基礎組分導致的毒理網絡調控差異、采用的樣品炮製工藝存在差別、代謝功能強弱導致的成分蓄積、實驗的劑量與時間長短及其複方配伍等因素有關。該文為提高澤瀉的質量控製水平和科學合理使用澤瀉提供了一定的參考和思路。
[關鍵詞] 澤瀉；毒性成分；腎損傷
[Abstract] Alisma orientalis is a traditional herb medicine commonly used in clinical. With the increasing report of its toxicity in clinical， the renal toxicity of Alisma orientalis has got gradually attention. This paper systematically reviews the research on thechemical material basis of Alisma orientalis including its chemical composition and toxicity of ingredients； and also declares its toxic ingredients and targets according to Network toxicology. Based on the controversy on renal toxicity of Alisma orientalis， we analyzed the possible reasons that may be associated with renal toxicity. It might be associated with the differences of the material basis composition and regulatory toxicology network， differences in employed processing technology， the metabolic function leading to accumulation of compounds， dosage and duration of the experiment and compatibility. The review provides possible reference and ideas for the quality control and rational use of Alisma orientalis.
[Key words] Alisma orientalis； toxic ingredients； kidney injury
澤瀉為多年沼生植物澤瀉科植物澤瀉Alisma orientalis （Sam.） Juzep.的幹燥塊莖，是中醫臨床常用中藥之一。主產於福建，四川，江西等省區。生於湖泊、河灣、溪流、水塘的淺水帶，沼澤、溝渠及低窪濕地亦有生長。澤瀉具有利水、清濕熱和泄熱等功效，可用於治療小便不利、水腫脹滿、泄瀉尿少、痰飲眩暈、熱淋澀痛等病症[1]。單味藥材及其複方均有使用，比如常見的六味地黃丸，其中一味即為澤瀉。在傳統的使用中，澤瀉潛在的毒副作用一直不為人知。本草史籍對其毒副作用記載一直較少，如《神農本草經》雲：“其味甘，寒，無毒”；直到現代，隨著藥理學、病理以及色譜技術等迅速發展，為揭示澤瀉潛在毒副作用提供了便利條件。
在現代記載澤瀉的文獻中，澤瀉毒性相關的記載逐漸增多。《中草藥不良反應及防治》記錄：澤瀉“大劑量或長期應用，可致水電解質失衡以及血尿，甚至發生酸中毒”[2]。《南方有毒藥物及其中毒的處理》一書中描述其為全株有毒，根部較毒[3]。《本草蒙筌》中也記載：“澤瀉多服”， 可致“目昏”[4]。這些文獻都提示澤瀉具有毒副作用，尤其是腎毒性作用。但是對澤瀉是否有腎毒性研究結果存在差異，有學者認為長期大劑量服用澤瀉水提物對於小鼠有慢性腎毒性；而有一些研究結果顯示盡管對腎髒相關指標有一定影響，但仍未達到有毒的水平。最新研究證明澤瀉可引起腎間質炎症細胞浸潤和腎小管損害[5-8]。
澤瀉是臨床常用中藥之一，《素問》等記載的方劑中均有澤瀉的使用，因為其含有多種化學成分，如含有萜類、多糖、揮發油等多種組分。研究人員依據植物化學方法已經分離獲得多種成分，這些成分或起到藥效作用，或起到毒性作用。但是，引起腎毒性的化學成分依然不明確，且毒理機製也不明了。目前，尚未存在文獻對澤瀉腎毒性進行係統的剖析。因此，本文係統梳理了澤瀉的化學成分及其導致腎毒性的化學成分，並係統提出依據組分結構理論思想解決澤瀉毒性物質基礎及毒理機製的思路和方法，為合理應用澤瀉，實現有效質量控製起到了一定的參考作用。
1 澤瀉化學物質基礎
澤瀉作為藥物使用，首載於東漢《神農本草經》，列為上品，以後曆代本草多有記載[9]。《本草圖經》、《本草綱目》、《植物名實圖考》等本草史籍中均有澤瀉的原植物圖，與當代藥用澤瀉基本相同。人們對澤瀉的藥用研究從未停止，隨著現代分析技術，尤其是色譜質譜技術的發展，研究者們對澤瀉成分的分析研究越來越普遍，越來越深入。總結以物質基礎研究為主的澤瀉成分分析研究發現，澤瀉含有多種組分，常見的包括三萜類、倍半萜類、二萜類、揮發油、生物堿類、黃酮類等主要組分，除此之外，還包括多糖、蛋白質、氨基酸等成分。
1.1 三萜類 三萜類成分是澤瀉中的主要成分之一，在澤瀉的功效中起著非常重要的作用。澤瀉醇A及其乙酸酯、澤瀉醇B及其乙酸酯、澤瀉醇C單乙酸酯是首次從澤瀉中分離出的三萜類化合物[10]。隨著對澤瀉分析研究的深入，目前，已從澤瀉中獲得多個三萜類化合物，均為原萜烷型四環三萜，主要為澤瀉醇A， B， C， D， E， F， G， H， I， J， K， L， M， N， O及其衍生物[11-14]。歸納其生源途徑，這些化合物主要由23-乙酰澤瀉醇B衍生而來。
1.2 倍半萜類 倍半萜類化合物是澤瀉中另一主要組分，最早分離得到的主要是澤瀉醇和澤瀉二醇。目前，從澤瀉中分離得到倍半萜類化合物，多數為愈創木烷型，吉瑪烷型、桉葉烷型以及O-plopanane型較少。常見的有：新倍半萜orientalol D， 如alismol，alismoxide，澤瀉萜醇A～E，sulfoorientalols A～D，10-甲氧基-澤瀉二醇，桉葉烷型倍半萜桉烯二醇，澤瀉萜醇E，F，oplopanane，澤瀉酮，澤瀉醇，澤瀉二醇，倍半萜吉瑪烯C和吉瑪烯D等。
1.3 二萜類 二萜類也是澤瀉中的重要成分之一，澤瀉中二萜類化合物主要是貝殼杉烷型四環二萜類。目前，分離鑒定出的澤瀉二萜類主要有3種，分別是16（R）-ent-kaurane-2，12-dione[15]，oriediterpenol[16]， oriediterpenoside[16]。
1.4 揮發油 澤瀉屬植物中含有豐富的揮發油類，成分比較複雜。吳啟南等采用GC-MS法分析鑒定澤瀉揮發性成分50餘種，δ-欖香烯、三甲基正丁醛、二甲基正丁醛、己酸己酯、β-石竹烯、二戊基呋喃、蛇麻烯和氧化石竹烯等含量較高。其中，δ-欖香烯含量高達30%左右，三甲基正丁醛、二甲基正丁醛含量可達6%左右[17-18]。而異長葉烯、3，5-二甲苯酚、檸檬烯、β-石竹烯、δ-欖香烯、三甲基正丁醛等都具有一定的毒性。
1.5 黃酮 目前，從澤瀉幹燥塊莖中分離得到的隻有大黃素和2，2′，4-三羥基查耳酮[19-20]。
1.6 多糖 多糖在抗腫瘤等方麵都發揮著重要生物活性，是目前研究的重點。澤瀉多糖主要包括蔗糖、D-葡萄糖、β-D-甲基呋喃果糖苷等多糖。李小鳳等采用水提醇沉法提取澤瀉多糖，並以苯酚-硫酸法測定澤瀉多糖質量分數為5.783%。隨著對澤瀉的多糖類成分的研究逐漸深入，先後從澤瀉提取物中提取分離出澤瀉PII， PIIIF， SI多糖。其中，PII 和PIIIF均為酸性多糖，PII為典型的阿拉伯-3，6半乳糖聚糖並帶有末端的葡萄糖醛酸單位，相對分子質量約為5.25×104。它是由摩爾比為4∶9∶2的L-阿拉伯糖， D-半乳糖， D-葡糖醛
A、E.吉瑪烷型母核；B～J、U～W.愈創木烷型母核； X.是桉葉烷型母核； K～T.O-plopanane型母核。
酸構成。PIIIF為阿拉伯3，6-半乳糖聚糖和鼠李糖半乳糖醛酸單位。澤瀉多糖SI為中性的葡聚糖，其相對分子質量為1.1×104，完全是D-葡萄糖組成，為α-1，4苷鍵連接的D-葡萄吡喃糖，帶有部分α-1，6苷鍵及3，4和4，6連接的分支點[21-23]。
1.7 氨基酸 氨基酸也是澤瀉中的主要有效成分。吳水生等測定了不同產地澤瀉的遊離氨基酸和全氨基酸成分，並對其含量與構成做了相應的分析。結果顯示澤瀉中含有17種常見的氨基酸：精氨酸、組氨酸、賴氨酸、天門冬氨酸、蘇氨酸、絲氨酸、穀氨酸、脯氨酸、甘氨酸、丙氨酸、胱氨酸、纈草氨酸、甲硫氨酸、異亮氨酸、亮氨酸、酪氨酸、苯丙氨酸，大多數屬於非必需氨基酸。澤瀉中全氨基酸含量高達12%～20%。盡管不同產地的澤瀉含有的總氨基酸和遊離氨基酸含量存在一定的區別，但其結構組成比例有其共同的規律性 [24]。
1.8 其他 除了以上組分外，澤瀉中還有生物堿、膽堿、糠醛、乳糖六磷酸酯、肌醇六磷酸酯鈉鹽、尿嘧啶核苷及胸腺嘧啶脫氧核苷等成分，這些成分種類較少，含量較低。