嗣聖元年(684年)，他客居揚州，遇到了自眉州刺史貶為柳州司馬的徐敬業。徐敬業是唐朝開國元勳徐懋功的孫子，少年時代就跟隨徐懋功征戰，徐懋功是一位比較有名氣的將軍，曆太仆少卿，襲封英國公。弘道元年(683年)，唐高宗李治死去，太子李顯即位(即中宗)，武則天臨朝稱製；次年武則天廢中宗為廬陵王，改立豫王李旦為帝(即睿宗)。李旦實際上是個傀儡，政權都掌握在武則天手裏。武則天一方麵推行一些開明政策，一方麵在朝廷裏重用武氏的親信。這就引起了一批大臣的不滿。武則天用殘酷手段進行打壓，使矛盾更加尖銳，終於在次年爆發了一場武裝衝突。徐敬業與監察禦史薛璋等人，以“匡複李唐”為名，在揚州起兵，公開反對武則天。當時響應者不少，旬日之內，就聚眾10餘萬。駱賓王和徐敬業反武目的各不相同，武則天政權與他也沒有直接關係。他參與起事，是由於長期以來不得誌，特別是他親身受到一些迫害與壓抑，對李治和武氏政權的不滿。他的反抗行動，則是他長期鬱積下的憤懣情緒的爆發，是他對社會的一種不滿的抗爭。他在揚州寫的著名的《討武氏檄》，曆數武則天罪狀，詳細說明起兵的原因。這篇檄文氣勢不凡，極富煽動性，影響很大。據說武則天在看這篇檄文時，開始並不在意，當讀到後麵的“一抔之土未幹，六尺之孤安在”時，霍然而起，問是誰所寫的。左右告訴她是駱賓王，她感慨地說：“如此賢才，沒有被朝廷所用，這是宰相的過失。”
盡管駱賓王把義軍描述成“鐵騎成群，何功不克”，但在武則天派來鎮壓的30萬大軍麵前，眾寡懸殊，加之戰略上的失誤，兩個月後就被打垮了。駱賓王跟著徐敬業等倉皇出逃，沒有誰知道他的下落。
駱賓王雖然結束了他悲劇的一生，但他的作品卻為我們留下了寶貴的精神財富。他和王勃、楊炯、盧照鄰一起，在唐代文學發展史上占有重要的地位。當時文壇上人們還是或多或少的留有六朝形式主義風氣，一提筆就不自覺地落進堆砌造作、華麗的詞藻堆裏去了。駱賓王的作品雖然六朝餘風未盡，但他著重抒寫自己的真情實感，內容比較真實，展現出新的麵貌。如《於易水送人》此地別燕丹，壯士發衝冠。
昔時人已沒，今日水猶寒。
他對古代英雄俠客的深切向往，激昂慷慨的心情，在寥寥20字中，躍然紙上。
又如《在軍登城樓》：
城上風威冷，江中水氣寒。
戎衣何日定，歌舞入長安。
這是他在揚州時所寫，不但樸實精練，而且氣度雄渾。
可以看出，駱賓王把詩歌的題材擴大了，江山邊塞都落入了他的視野，他的詩還很注重格律和形式。後人所謂聲律風骨兼備的唐詩，就是從他們手裏開始形成的。因此，他與其他三人(四傑)，建立了開啟一代詩風的曆史功績。杜甫曾經在詩中讚道：
王楊盧駱當時體，輕薄為文哂未休。
爾曹身與名俱滅，不廢江河萬古流。
說他們像江河一樣萬古不廢，這是比較恰當的評價。