1842年，恩格斯到英國曼徹斯特的棉紡廠當職員，接觸到真正的產業無產階級。他和工人交往，參加他們的集會和鬥爭，並同憲章運動領袖建立聯係。為認識資本主義社會的發展規律和無產階級解放的條件，恩格斯進行了大量的科學研究工作。1844年3月，他在《德法年鑒》上發表《政治經濟學批判大綱》和《英國狀況——評托馬斯·卡萊爾的〈過去和現在〉》兩篇文章，以社會主義觀點考察資本主義經濟製度，指明一切弊端都是資本主義私有製統治的結果，論述社會主義革命和消滅私有製的不可避免性，初步論述了無產階級的曆史使命。這清楚地表明恩格斯已經完成由唯心主義向唯物主義、由民主主義向共產主義的轉變。
1842年深秋，恩格斯告別家人，來到英國曼徹斯特的歐門——恩格斯紡織廠當總經理。曼徹斯特是英國憲章運動中心，在那裏他開始真正深入工人階級的生活。並且在這段時間，認識了還是《萊茵報》主編的馬克思。1843年冬天，恩格斯認識了愛爾蘭工人姑娘瑪麗·伯恩斯，不久後兩人開始同居。1844年8月，恩格斯返回德國巴門老家，途中經過巴黎，和馬克思見麵。
兩人在一起生活了10天，傾心交談，對一切重大問題的看法完全一致。這次會見為他們終生的戰鬥友誼和偉大合作奠定了基礎。他們在政治風浪中團結戰鬥，在科學研究中相互切磋，在人生坎坷的道路上彼此激勵，共同奮戰了40個春秋。他們各自都為自己有誌同道合的戰友而自豪。恩格斯說：“馬克思是和我相交40年的最好的、最親密的朋友，他給我的教益是無法用語言表達的。”馬克思說：“我們之間存在的友誼是何等的珍貴！”恩格斯為了使馬克思有可能從事革命活動和理論研究，心甘情願作出犧牲，從事自己最不願幹的“該死的生意”，用掙來的錢負擔馬克思一家的生活。
1846年8月，恩格斯和馬克思共同完成了《德意誌意識形態》。1847年6月，恩格斯起草了《共產主義信條草案》，後來進一步完善成《共產主義原理》。在第二次代表大會以此為基礎，恩格斯與馬克思合作擬定《共產黨宣言》。1848年4月，和馬克思一起創辦了《新萊茵報》。
1848年歐洲革命失敗後，馬克思住在倫敦，恩格斯住在曼徹斯特，他們兩人雖然不能“一起生活、一起工作、一起歡笑”，但卻保持著密切的書信聯係。他們幾乎天天都要通信，隻要一方回信稍慢一點，另一方就會感到不安。有一次，恩格斯隔了幾天沒有寫信，馬克思就寫信風趣地問他：“親愛的恩格斯！你在哭泣還是在歡笑？你睡著了還是醒著？”既是問候，又是關切。他們這種友誼是前無古人的。
1869年7月，恩格斯終於從商人生涯中擺脫。1870年10月，移居倫敦，與馬克思再度相聚。1878年，《反杜林論》這部馬克思主義百科全書式的著作問世。恩格斯除了是一個文學鬥士、哲學家、軍事家，還是一個強大的戰士，幾次大革命的成果保衛戰上都能看到他的身影。在柏林做誌願兵的一年，培養了他無畏的勇氣和軍事才幹。以致革命失敗多年後，曾與他並肩作戰的人們對他表現出來的“非凡的鎮靜和漠視一切危險的氣魄”記憶猶新。恩格斯除了從事繁重的理論工作以外，也十分重視和關心國際共產主義的革命實踐活動，他和馬克思一起領導了第一國際（國際工人協會）。
1883年3月馬克思逝世，恩格斯擔負了整理和出版馬克思文獻遺稿工作。1885年和1894年先後出版《資本論》第二卷和第三卷，完成了馬克思未竟之業。1884年，恩格斯發表《家庭、私有製和國家的起源》一書，論述原始社會產生、發展和衰落的過程，揭示在私有製基礎上形成的階級對抗和作為階級統治工具的國家的起源和實質，指明私有製、階級、國家消亡和社會主義勝利的必然性，批判資產階級學者、拉薩爾主義者以及無政府主義者關於國家問題的謬論。
1886年，恩格斯發表《路德維希·費爾巴哈和德國古典哲學的終結》一書，係統地批判黑格爾的唯心主義和l.a.費爾巴哈的唯物主義的局限性及唯心史觀，精辟地論述哲學的基本問題和唯物史觀的基本原理。
和馬克思相比，恩格斯更傾向於務實地為工人階級實現權益。1883年馬克思逝世後，恩格斯繼續領導國際工人運動達12年之久，並於1889年成立第二國際。恩格斯並不追求暴力革命，而是主張在民主國家裏組織無產階級合法政黨社會民主黨，在憲法的框架下為工人爭取具體的經濟利益和政治地位。恩格斯具體指導德國社會民主黨進行合法鬥爭，強調德國社會民主黨在德國國會選舉中獲得成功對整個國際工人運動有很大的意義：“可以設想，在人民代議機關把一切權力集中在自己手裏，隻要取得大多數人民的支持就能夠按憲法隨意辦事的國家裏，舊社會可能和平地進入新社會，比如在法國和美國那樣的民主共和國、在英國那樣的君主國。”