李自成在山海關一役戰敗和放棄京師的消息傳出後，原來歸降的明朝將領又紛紛反叛。李自成在五月中旬撤退到太原。此時，清軍暫時停止了追擊農民軍，由於他們幾乎瞬間占領了京師等大片區域，需要對此加以鞏固，所以暫時放棄了對農民軍的追擊。這使李自成得到一個十分難得的短暫喘息機會，在太原住了十多天，稍微進行了休整。他留權將軍陳永福率一萬人馬在太原固守，自己則南下平陽，隨即回到西安。
在這短短兩三個月的時間裏，全國的形勢發生了急劇的變化。清軍迅速占領了京師及其周圍大片區域，儼然成了中國的又一統治者，並且申明，自己的天下是從李自成手中奪得的，並不是從明朝手中奪得的。竟然還表示要為崇禎皇帝報仇。這一招十分奏效，明朝舊官員和許多士大夫在心理上得到了極大安慰和滿足，因而迅速轉變自己的態度，紛紛投靠到清廷麾下，使清廷很快在京師站穩了腳跟。
隨著李自成主力的撤出，河北、山東一帶很快丟棄。河南各地也隨之效仿，紛紛反叛，李自成一邊固守關中，一邊極力爭奪對河南、山西一帶的控製權。七月李自成到達平陽後，重新布置兵力，對清軍展開了全麵進攻。九月，滿族貴族在北方的統治日趨穩定，以為征服全國的時機已經成熟，便決定大興兵事，兵分兩路，一路向西摧毀大順政權，一路向南摧毀南明小朝廷。
十月中旬，清軍英親王阿濟格率領大批清軍向陝西進軍，準備從陝北向下，一舉消滅西安的大順政權。吳三桂、尚可喜為前鋒，經宣府、大同等地進入陝北，沿途又收編了大量降兵，總兵力達到八萬人。同時間發生了懷慶戰役，豫親王多鐸率領的清軍原打算進攻南明，此時改變計劃，轉而增援懷慶，隨即也向陝西殺奔而至。降將孔有德、耿仲明是其前鋒，直逼潼關。這樣，西安的大順政權就處於清兵的南北兩路夾擊之中，形勢非常不利。
李自成得知清兵大舉進攻陝北，因而決定集中力量加強陝北的防務。十二月，李自成親自率領大軍赴陝北增援。此時，駐守陝北的是李過、高一功部。李自成抵達洛川後得到消息，說多鐸率領的清軍正直逼潼關。李自成大為震驚，於是在洛川駐足不前，以等候事態的進一步發展，好決定下一步的策略。李自成在洛川滯留了十日，此時潼關的局勢最為緊急。因此，李自成就改變了增援陝北的計劃，而火速向潼關進軍。從當時事態的全局而言，這個決定是正確的。因為潼關是陝西的大門，隻要潼關不丟，局麵就能夠改觀。隻是來回奔波，耽誤了許多時日，因而造成極大的被動。
而後，潼關大戰開始。雙方你來我往，拚殺得十分勇猛，都盡了全力。潼關一役，李自成的大順軍損失慘重。在潼關失守後，李自成已意識到，丟失關中已成定局，隻是時間的問題而已。在返回到西安後，李自成決定立即放棄西安。
當李自成在西安撤出時，命令賀珍代替馬科駐防漢中，馬科在前年曾被張獻忠的大西軍擊敗過，退回到漢中，李自成在此部署，其用意也很清楚，就是想要賀珍接應李過和高一功，為北路軍南下保留一條安全通道。此外，馬科是明軍降將，麵對這一局麵，李自成對馬科不能不提防，因此就命賀珍取代他鎮守漢中。李自成撤出西安，張獻忠的大西軍在三天後就發兵來搶奪漢中。所以，大順軍和大西軍便在漢中再次發生衝突。大西軍雖然在人數上占有絕對優勢，但因為輕敵，中了賀珍的埋伏。大西軍倉皇而逃，主帥艾能奇被俘，其餘部隊退回成都。這樣，北路大順軍的南撤就有了一條安全通道。從這次衝突看來，大順軍與大西軍的聯合已經不可能了。這也正是導致這兩大農民軍相繼被清軍消滅的重要原因。