和珅在生活中是一個很重感情的人。他極重視夫妻、兄弟、父子、叔侄、祖孫間的關係，總惦記著他的家族人丁興旺，官運亨通，財富日增，世世代代保持顯貴的地位。他與嫡妻馮氏感情很深。按照封建禮教，嫡妻在家庭中的地位是較高的，妾隻能在嫡妻不在場時，才敢放肆、撒嬌。和珅也深深懂得這一點，一來嫡妻出身名門；二來她又生了個長子豐紳殷德，而豐紳殷德又娶了乾隆帝愛女和孝公主，母以子貴，和珅怎敢怠慢；三來馮氏平日對和珅體貼入微，對他十分理解。馮氏在病中時，還念念不忘和珅的腿病，為他祈禱痊愈。和珅對馮氏亦很尊重和愛戀。馮氏在1798年二月病故時，和珅非常悲痛，曾作悼亡詩六首，表達了他的哀思。
和珅對於自己的子女也極重感情，特別是對他的兩個兒子，更是無比疼愛。和珅一生雖妻妾眾多，但隻生了兩個男孩。長子豐紳殷德自不必說，愛如心肝。另一個就是在1794年生的次子，他也視其為珍珠一樣，愛護備至。由於這個次子比豐紳殷德小十九歲，所以和家上上下下都很喜歡他。可是這個孩子壽命不長，在1796年的七月初七日，剛剛兩歲的次子竟一命嗚呼。對於次子的夭折，和珅夫妻的悲傷之情自不用說，就連豐紳殷德聽到弟弟去世的消息也十分悲痛。
次子夭折時和珅不在北京。那時他正陪著乾隆帝在熱河避暑山莊。當他得知這個噩耗後，更是痛不可言，於是提筆寫了《憶悼亡兒絕句十首》等詩，表達他的哀思。
幼子的夭折，對和珅是一個沉重的打擊，以致他感到猶如切膚之痛。對這個老來得到的幼子，和珅打心眼裏疼愛，一心想使他成為“書香門第”的繼承人。但萬萬沒想到愛子竟突然死去，猶如晴天霹靂，使他精神上無法承擔，悲痛欲絕。因此他怨天尤人，竟埋怨起一夥同僚為祝賀他老來喜得幼子，而鼓動其到乾隆帝麵前要求重舉“任子之典”的舉動。他認為這是諸位同仁有意害他，因此遷怒於眾人。
1796年，和珅連遭不幸。幼子剛亡，傷痛未消，八月噩耗又從湘黔戰場傳來。正在鎮壓苗民起義的弟弟——四川總督和琳，因患瘴氣繼福康安之後病亡。這對他無疑又是一個沉重打擊。因為他與和琳手足之情極深，彼此相差三歲，兩人從小在一起玩耍、讀書吟詩，成年後又一直在一起生活多年，直到和珅蓋起新居後，兩家才分開。和琳的成長、升遷，哪一樣也離不開和珅的幫助，和琳長年在外任職，家中的許多事務都由和珅照料。如家庭中的生活開支、子婚女嫁等等都由他操心。和氏兄弟二人同舟共濟、榮辱與共，十分親密。因此和琳剛剛44歲就死去，和珅悲痛萬分。和珅不但痛悼其弟，而且對於和琳的愛妾，一個名叫殷雲卿的人為和琳殉身，也很感佩，大加讚揚。
剛剛給弟弟辦完喪事，悲痛還沒有平息，轉到第二年，也就是1797年，和珅唯一的長孫又夭折了。估計這個孩子是和孝公主生的，但生下來沒多久便死了，從此豐紳殷德再也沒有過兒子。兩三年間，和家連遭不幸，竟有四人死去，這一連串的打擊，使和珅難以承受。再加上此時爆發的苗民起義和五省白蓮教大起義，更使他焦頭爛額，急上加急。
和珅周圍禍事不斷，不僅如此，和珅還疾病纏身。和珅從年輕時開始就經常腿腳疼痛，犯起病來痛苦異常，有時腿和腳都紅腫起來，行走艱難。尤其是右腿膝蓋骨周圍最為嚴重。每年夏秋間多雨季節就犯病，偶爾仲春時節也發作，每當病重，常常臥床不起。每當腿病發作，便引起全身疼痛。
據說和珅每年一到夏秋之間，腿病就要複發。每當想上朝時，淩晨必叫人宰殺一隻狗，然後剝皮縛在膝蓋上，才能乘椅轎或肩輿入宮。這件事也成了以後嘉慶整治他的一大罪狀。也可能因腿腳疼，他在圓明園等禁園騎馬出入，這又成了他一大罪狀。和珅之所以敢於犯禁，不排除他自認為權勢大、與眾不同，便目空一切地胡作非為，但很可能是乾隆帝認為他腿病嚴重，行動實在不便，而特許他在宮中乘椅轎，在圓明園騎馬。因為這種特權並不是專給和珅一人的，皇帝經常把這種特權賞賜給年老多病、行動不便的大臣。嘉慶帝為了整治和珅，才特意把這件事羅織為兩大罪狀。