康熙征求祖母意見，太皇太後以她豐富的政治經驗和敏銳的洞察力指出，三藩叛亂蓄謀已久，早有叛逆之心，撤藩與否，他們都會謀反。她又講述了漢初吳楚七國之亂的教訓，支持康熙下定決心解決三藩問題。康熙得到了祖母太皇太後的支持，更增加了他撤藩的決心。康熙十二年（1673年），康熙帝頒布諭令，命吳三桂、耿精忠同時撤藩，還籍家鄉，將地方行政權移交給有關的總督、巡撫，以消除叛亂隱患；同時，特派侍郎折爾肯、學士傅達禮赴雲南，戶部尚書梁清標赴廣州，吏部侍郎陳一炳赴福建，催促辦理撤藩事宜。
實際上，吳三桂、耿精忠假請撤藩，不過是為了試探一下康熙帝的態度，沒料到康熙帝竟認真起來，居然真的要撤藩。
老奸巨猾的吳三桂玩弄兩麵法，一麵恭恭敬敬地上疏康熙帝，表示接受撤藩的決定；一麵死賴在昆明不走，暗中調兵遣將，搶守雲南各地的關隘，所有的文武官員和過往行人，隻準進，不準出，積極策劃武裝叛亂。最初，吳三桂慮及已做朝廷駙馬的兒子吳應熊及孫子吳世森在京城的安危，有些猶豫不決。但經過手下眾人的勸說，決定立即起兵。
吳三桂的反訊傳到京師後，清廷大為震動。圍繞著吳氏叛亂，清廷內部展開了激烈的爭論。大臣魏像樞要康熙帝以舜感化苗民為榜樣，以德服人，行“仁義”以平叛亂，說什麼根本不用軍隊，隻要皇帝一出招撫令，吳三桂便會偃旗息鼓，自動服從中央政府。以索額圖為代表的反撤藩派認為，應盡快處死明珠等撤藩派，以謝罪吳三桂，同時，取消撤藩令，恢複三藩權利。早和吳三桂有勾結的西藏達賴喇嘛五世，也向康熙提出了“裂土罷兵”的建議。危難之際，孝莊太皇太後堅決主張撤藩，她指出，可調八旗勁兵一起平叛，“軍需內協外濟，足支十年，可無他慮”。
康熙聽取了孝莊太皇太後撤藩的意見，不怕氣焰囂張的吳三桂的威脅，不走漢初誅殺晁錯的老路，決心以武力平叛，不讓分裂國家的陰謀得逞。隨後，康熙下達了武裝平叛的命令。他毅然調集大軍，前往湖北、江西、陝西、浙江等地，鎮壓叛亂。鑒於三藩同舉反旗，戰火迅速燃遍了大半個中國，康熙帝通觀全局，臨危不亂，冷靜指揮軍務，他知道吳三桂是三藩禍亂之首，滅掉吳三桂，其他叛軍便會不攻自破。於是，他確定了軍事上重點打擊吳三桂，以及對耿精忠和尚之信實行招撫的策略。康熙諭令：“停撤平南、靖南二藩。”並傳令兵部，勸耿精忠誠心悔悟，即刻息兵，立功贖罪，仍可封官晉爵。他又指示吏部傳令，凡在北方做事和生活的原吳三桂屬下的文武官員人等，“概不株連治罪”“各宜安心守職，毋庸懷疑”。又通告已在吳三桂控製下的雲貴等省的軍民，不要聽信叛軍的利誘，隻要能幡然悔悟，便可既往不咎。布木布泰太皇太後，見康熙調兵遣將有板有眼，法度森嚴，感到康熙已經成熟起來了，心中十分欣慰。她本人也日夜操勞，嘔心瀝血，全力支持康熙，在八旗將士出征平叛時，她拿出了平日宮中節儉下來的銀兩、綢緞作為犒賞，這使年輕的康熙更增添了平叛的信心和力量。
就在清軍同吳三桂叛軍激烈交戰的時候，蒙古察哈爾部布爾尼也乘虛起兵。後院起火，形勢十分危急，康熙立即求助於祖母太皇太後。太皇太後表現得十分冷靜，她麵授機宜，對康熙說：“現在大軍南征，京師空虛，應先派使者前往察哈爾實行安撫，以麻痹布爾尼。大學士圖海才略出眾，可委任平叛。”康熙依計而行，起用圖海。圖海率數萬家奴組成的隊伍，很快就平定了布爾尼叛亂，既穩定了後方，又保證了前線對吳三桂叛軍的戰鬥。到康熙二十年（1681年），三藩之亂平定，康熙親自到布木布泰太皇太後的寢宮奏捷，他興高采烈地說：“臣謹遵聖母太皇太後教訓，終得綏靖寰宇，叛逆削平，今日萬民同賀，實應感戴太皇太後恩訓。”
曆時八年（1673—1681年），波及十餘個省區的三藩之亂終於被徹底平息了。這場戰亂，也使清朝經受了嚴峻的考驗。年輕的康熙帝在祖母太皇太後的鼎力支持和幫助下領導了這場艱難的戰爭，並取得了最終勝利，這也使他在滿漢臣僚中的威望大為提高。康熙帝的統治更加鞏固了。