1501年9月3日，終於有了結果，但是，結果卻令哥倫布心冷，因為國王已決定任命堂尼科拉斯·德·奧萬多為印度諸島及陸地（比森特·亞涅斯·平鬆和阿隆索·德·奧赫達所轄陸地除外）的總督和法官。不過，國王沒有授予奧萬多為副王和海洋統帥，使哥倫布略感寬慰。他所獲得的是，雙王命波巴迪拉對統帥的財產作一清算，讓哥倫布派一位代理人到奧萬多船隊裏去收集從貿易和采金得來的應歸於他的收益。統帥這次選的人非常英明，他的代理人是原巴薩市市長阿隆索·桑切斯·德·卡瓦哈爾，此人能力強，使統帥富裕終生。
1502年2月13日，從哥倫布頭上摘走總督王冠的奧萬多率一支龐大的船隊從加的斯港開航，船隊擁有35艘載重150噸的帆船，24艘輕快帆船和一艘普通船隻，共有2500人參加了這次航行。奧萬多的西航，打碎了哥倫布心中的希望，因為丟掉了總督，就意味著失去了榮譽，他的恥辱達到了頂點。現在，他必須重新作出決定，選擇自己的生活方式，是激流勇退、養尊處優，還是中流激水、勇往直前？哥倫布心中十分矛盾和痛苦，他似乎失去了對此作出最後抉擇的信心。
在天堂門口
於是，統帥又一次把航行報告明白無誤地寄給了雙王。盡管雙王出爾反爾，但哥倫布不能這樣，他必須用百倍的忠誠來取得雙王的信任和支持。他的忠誠正直、有福不享而甘願受苦受難的性格使雙王哭笑不得，以致於笑罵他老糊塗了。然而，雙王知道，要擺脫這樣一個富有正義感、糾纏不休而固執的懇求者的辦法是隻好同意。
1502年3月14日，雙王批準了哥倫布的第四次，也是最後一次西航。令統帥欣慰的是，他的特權不但重新得到了保護，而且他的後嗣也可繼承享受，不受侵犯。雙王批給了他10000金比索，用於裝備船隊及添置他所需要的槍炮彈藥的費用，並希望他盡快“遺”往西方，雙王用“遺”這個粗俗的字眼，讓他趕快離開，實在是因為哥倫布糾纏不休，令雙王既喜歡又不耐煩他的固執和老朽。此外，雙王還希望哥倫布注意金、銀、珠寶香料；不許買賣奴隸；找到通往印度的海峽。雙王還附了一封給巴斯科·達·伽馬的介紹信，希望他倆在航路上相逢，若不能環球一周，在返航時可造訪伊斯帕尼奧拉島等等。這一切都會使統帥心花怒放，因為，他的特權已被確認，航海計劃已被批準。欣喜之餘，他把特權書抄寫了4遍，分別托人收藏，足見他對此有多麼珍惜和重視。他在一份新遺囑中，對阿特麗絲·恩裏克思·德·哈臘納的生計給予了安頓，而他自己將帶著小兒子費迪南德，進行他稱之為“高級的航海”，因為這次航海是收益最小、最危險同時也是付出最多的、最昂貴的一次貴族之旅。
得到女王同意後，國王就開始挑選能夠平息殖民地暴亂、壓製住法蘭西斯惡勢力的人選，去擔任新領地的總督。最後，他任命了一個叫尼古拉斯的將軍。不久，尼古拉斯就出發前往伊莉莎白城了。消息傳到正在盼望國王下令的哥倫布耳邊，他實在想不明白，國王為什麼出爾反爾，不守諾言。自己受苦受難，一心想博得國王的信任，可現在等來的卻是這樣的結局。可是國王命令已下，無法逆轉，哥倫布也隻好默默忍受。
一連串的打擊和失望，使哥倫布的精神壞到極點，整日鬱鬱寡歡，悶悶不樂。再加上長年海上漂泊的風吹日曬，身體在逐漸地衰弱。年僅49歲的哥倫布頭發已經花白，身體也如風燭殘年的老人一般。
雖然體力不如從前，但哥倫布勇於冒險、克服困難的精神仍然不減當年。而且，他那渴望再次遠航探險的雄心反而更加強烈了。
哥倫布始終以無比堅定的信心，相信總有一天，他會克服一切困難，再次到大海上一展雄姿，開拓一片嶄新的天地，把基督教的精神傳播到全世界的各個角落。
他滿懷發現更多新陸地的雄心壯誌，苦苦尋找著能夠再出大海探險的機會。他一直默默地為下一次的航海做各種籌備。
不久，這個機會果然來到了。1448年，有一個振奮人心的消息傳遍了整個歐洲。葡萄牙航海家巴斯克達，發現了一條繞過非洲南端好望角到達印度的新航線，而且還從印度帶回了許多的珍奇物產。
這個消息對於最早派船隊出海探險的西班牙來說，無疑是個強烈的刺激。雖然哥倫布早就發現了許多新陸地，但並沒有給西班牙帶來顯著的利益。而巴斯克達的新航線一經發現，就會給葡萄牙帶來源源不斷的財富。哥倫布決定力諫國王和女王讓他再次率船出海。
7月末，門德斯租用的一條船來到，哥倫布和餘下的人上了船。返回聖多明各的航行由於逆風逆流漫長而又艱難，一直到8月13日才到達目的地。奧萬多表麵上十分熱情地歡迎哥倫布，但也隻是場麵上應付，他並沒有為幫助他們做任何實實在在的事情。