此次航行是最艱難困苦的一次，被圍在牙買加共一年零五天。哥倫布付出了沉重的代價，他的健康被徹底損壞了，免疫能力完全喪失。痛風病迫使他長期臥床，雙眼紅腫，視力幾近於零。
哥倫布的第四次西航也是有成績的，除了帶回許多有關新大陸的信息外，還發現了一批新的島嶼，帶回了大量的黃金。1504年11月7日，哥倫布曆盡千辛萬苦回到西班牙，在瓜達爾基維爾河口桑魯卡爾德巴拉梅達港上了岸。在這裏沒有什麼人迎接他，人們似乎已經把他忘記了，朝廷的人對他一再不能兌現許下的諾言感到厭煩。他的身體狀況已經十分糟糕，由於傷痛的折磨，走動都非常困難，隻能讓人抬上馱轎，送往塞維利亞他的住所休養。他無法北上去晉見國王和王後，但盼望著國王和王後賜見，聽取他的報告，這是遠航歸來的每一位船長應該受到的起碼的禮遇。但宮廷遲遲沒有傳見的消息。對他十分不利的另一件事是一貫對他持同情態度的王後伊莎貝拉此時也臥病在床。哥倫布返回西班牙後不過十幾天，11月26日伊莎貝拉便與世長辭。哥倫布本來希望伊莎貝拉王後能在她的遺囑中“恢複他對印度群島的所有權”，時間倉促，現在也沒有指望了。這對他的精神和身體都是一個極其沉重的打擊。他隻好給他在宮廷禁衛軍中任職的長子迭戈寫信，要他在費迪南國王身邊的人中尋求幫助。他決心要得到1492年他與西班牙君主達成的協議中規定他應得的利益和榮譽。迭戈是一個有責任心的人，而且作為繼承人，事關他的切身利益，他確實是盡心盡力，但仍然沒有什麼結果。哥倫布又派他的弟弟巴托羅繆、兒子費南多和他的代理人卡瓦哈前往當時設在塞哥維亞的朝廷交涉，都沒有什麼進展。
1505年5月，哥倫布奉召北上塞哥維亞，得到費迪南國王的接見。國王對他仍然是那麼優禮相加。他的長子迭戈已經被任命為國王的侍衛官。他的次子費南多此次從新大陸返航歸來也被授予宮廷侍衛的職務，而且領得了參加第四次遠航期間的全部薪餉。哥倫布要求國王恢複“我的尊嚴的源泉，我對印度群島的統治和占有”。國王對他理解，但卻不願作出任何承諾，國王對他在第一次遠航以後被授予的權益的解釋上與他存在嚴重分歧。的確，如果完全按照協議執行，哥倫布將會成為當時世界上最富有的人。國王為了與哥倫布達成一致，曾經允諾如果哥倫布放棄他的種種要求，在萊昂省賜給他一塊封地作為補償，被哥倫布拒絕。國王把有關哥倫布的事務委托給塞維利亞大主教德薩全權處理。國王對他的態度與王後顯然判若兩人。德薩要對國王負責，他也沒有權力重新任命這位雄心不減當年的海洋統帥為印度群島的總督。德薩決定，關於海洋統帥的財產和年金，由律師來辦，不必交給政府。這樣一來，哥倫布的要求隻能訴諸於法律程序。
哥倫布的晚年一直是在為爭取對他的榮譽和利益的認可的艱苦鬥爭中度過的。王室仍然不停地從一地遷徙到另一地，先是薩拉曼卡，後是巴利阿多利德。哥倫布隻能拖著病殘的身軀緊緊跟隨。他在給國王的信中抱怨說：“這就是我的命運。在20年的服務中，我經曆了這麼多的磨難和危險，而我的收益為零。”“我盡了我的一切努力，剩下的隻有仰仗上帝了，上帝總是在我需要的時候伸出援助之手。”
1505年間，哥倫布不顧病痛，跟隨朝廷先遷至薩拉曼卡，後又遷到巴利阿多利德，這時的哥倫布生命垂危，伴隨著他的請求正奄奄一息，但是，上帝似乎又亮起了希望之光。按照女王伊莎貝拉的遺願，她的女兒胡安娜公主和她的丈夫奧地利大公爵應該坐上卡斯蒂利亞王國的寶座。費迪南這個老狐狸打算娶法王路易十二的18歲侄女為王後，將來生個兒子來繼承卡斯蒂利亞王位。1506年4月，胡安娜公主夫婦抵達科魯尼亞，繼承了王位，粉碎了費迪南的陰謀，由於統帥自己有病在身不能前去，他就派巴托羅繆去請求這位新女王答應哥倫布應得到的一切，因為她畢竟是老女王的女兒。
此時，統帥正如一盞快要耗盡了油的燈一樣，疾病加劇使他處於彌留之際。1506年5月19日，哥倫布批準了他的最後遺囑和遺書，命堂迭戈為他的財產和權利的繼承人，償還掉父親的舊債和自己在熱那亞及裏斯本的道義債務；捐款在伊斯帕尼奧拉島興建一座教堂，在教堂裏舉行彌撒使他的靈魂永遠安息；撥一筆償債基金用以收複耶路撒冷聖墓；使所有直係親屬包括繼配阿特麗絲·恩裏克思·德·哈臘納蒙受他的仁慈福蔭等等。
5月20日，耶穌升天節的前夜，哥倫布與世長辭。