就在中美雙方皆大歡喜之時，唯孔祥熙出於複雜的政治目的和心中擰結的陰暗疙瘩，滿懷醋意地對此次貸款表示不滿，揚言貸款條件似尚偏苛，不如對芬蘭等國為優，芬蘭貸款無須抵押，條件較寬，而中國不但以錫做抵押，美方還要利息，美國佬真是狗眼看人低，不是個東西雲雲。孔氏以行政院院長身份正式回電中，對美方頗有微詞，並悍然責備胡適、陳光甫等人談判不力，沒有為國家爭得麵子等。胡、陳聞訊，在大為震驚迷惑的同時，對蔣介石這位“老二”孔祥熙的做法很是惱火，想不到在孔祥熙的眼裏，自己不但無功，反而成了民族罪人。盛怒之下，陳光甫決定回國當麵向蔣介石說明並與孔祥熙對質，以正視聽。在離美之前，悲憤交織的陳光甫致電孔祥熙並轉呈蔣介石，極其明了又毫不客氣地說道：現在的美國“論利害與我非唇齒之依，論交情亦無共患難之宜，何獨鍾情於我等積貧積弱之國家政府？國際間無慈善事業……今後抗戰必須基於自力更生之原則”。又說：“我先自助，人方助我。否則，求人之事難若登天。”此言算是對單獨勃起較勁兒的孔祥熙一個猛力回擊，也是對蔣介石本人與國民政府高官大員們的一個嚴厲的警示。
然而，世界是複雜的，政治更為複雜，胡適的舉動和努力，依然招致國內以孔宋集團為代表的政客們的種種非議和責難。原本就與胡適特別是胡的“打手”傅斯年水火不容的孔祥熙，不但不加收斂，反而在蔣介石麵前屢進讒言，謂胡適書生氣太重，“隻好個人名譽，到處領學位”，辦事不力，在中立法、借款、禁運、合作等主要使命上，成事不足，敗事有餘。作為向來好熱鬧和愛麵子的胡適，在四處講演的同時，喜歡在美國各校接受名譽博士學位確是事實，四年間，竟領得榮譽博士帽子30餘頂。[14]如此炫目浮華的盛譽，確也過於顯山露水，令人眼熱，並給對立麵提供了攻擊的炮彈。於是，孔祥熙、宋子文之流便抓住此點到處散布，一並將水攪渾，把胡在美的其他功績全部抹殺，最終導致蔣對胡失去了原有的信賴。1940年6月，蔣介石撇開胡適，命他的郎舅宋子文以自己私人代表的身份前往美國爭取對華貸款。宋子文下車伊始，便以皇親國戚咄咄逼人的氣勢，劈頭蓋臉地對前來拜見的胡適指責道：“國內有人說你講演太多，太不管事了。你還是管管正事吧！”胡適經此一擊，自是不服，當場同宋子文爭執起來。自此二人結怨，再也難以共事與合作。宋為急於立功，撈得“大魚”，也撕破臉皮，開始對胡適進行或明或暗的詆毀與擠壓。
1940年10月，宋子文致蔣介石密電，公開表示對胡適的不滿，說：“欲得美國切實援助，非空文宣傳及演說所得奏效，務麵向各政要及各界不斷活動。”又說：“際此緊要關頭，亟需具有外交長才者使美。”[15]宋甚至公開提出撤換胡適，推薦施肇基接任駐美大使。蔣介石認為宋之意見頗有道理，但鑒於胡適與羅斯福總統建立的良好關係以及在美國人民心目中的威望，思慮再三，遲遲未下決心。同年11月，胡適在當天的日記中抄錄了這樣一段話：“《封神》十九回說：我本將心托明月，誰知明月照溝渠？”[16]借此表達了胡氏一心為國操勞，想不到卻備受讒言詆毀與暗箭刺擊的憤懣痛苦之情。
這年12月17日，這一天是胡適的生日。胡對自己一年來的工作做了梳理與回顧，頗為感歎，同時對做事的困難也有了更為辯證的認識：國際局勢演變對中國日益有利，確實使做事的難度減少了。但來了一群“太上大使”，又使做事的難度稍稍增加了，自己也“隻好忍這種閑氣”。在如此的困境中，胡適仍決定困獸猶鬥，堅持自己的主張和做法，以“為國家做點麵子”，“叫人少討厭我們，少輕視我們，叫人家多了解我們”。但“太上大使”宋子文卻不作如此想，他越來越把胡適的存在視作眼中釘、肉中刺，非欲除之而後快。宋氏窮追不舍，連連向蔣介石拍發密電，催促盡快免去胡適大使職務，以“挽救外交之頹局”。在蔣介石仍舉棋不定的情況下，1941年7月12日，按捺不住的宋子文在給蔣介石拍發的密電中，再次枉說胡適在工作上不予配合，並頗有脅迫意味地表示：“長此以往，不但文不能盡職，有負委任，適之亦屬難堪。唯有懇請毅然處置，迅予發表。”這個時候的宋子文已有恃無恐，幾乎包攬了所有的外交事務，而將胡適排擠於圈外。一向懷有寬恕之心的白麵書生胡適，終於忍無可忍，激憤地公開宣稱宋子文為“太上大使”，對自己的工作頗多掣肘打壓，二人矛盾進一步惡化。因胡適心中有一個把美國拖入太平洋戰爭，使中國好有“翻身”機會的信念，在與宋子文等輩斡旋的同時，依然堅持忍辱負重，咬緊牙關“苦撐待變”。當珍珠港事變爆發之日，胡適懸在心口日久的石頭才砰然落地，感到多年來期待的“大事因緣”已然鑄就，或謂千載一時，一時千載，新的世界格局業已形成，自己的使命也該結束了。