柯西摩的兒子皮耶羅在1464年繼承父業，但不幸患上家庭遺傳的痛風症，飽受折磨，5年之後便撒手塵寰。當時其子羅倫索年紀尚輕，僅滿20歲，但佛羅倫薩人民仍然擁戴他主政。羅倫索本來不允，但議會鑒於麥第奇家族以往處理政務井井有條，堅決力邀，在此責無旁貸的情況之下，羅倫索毅然肩負重任，直至1492年他英年去世為止，死時隻有43歲。佛羅倫薩城邦在羅倫索領導下，達23年。
羅倫索其貌不揚，皮膚黝黑，五官並不討人喜歡，鼻子大，聲音沙啞刺耳。不過他為人和善，掩蓋了貌醜的缺陷。他十分有才華。前一天他在簡陋酒館和粗鄙的老朋友喝酒交談，次日竟和嚴肅的學者辯論哲學問題。他既寫粗俗不堪的歌曲，又作極優美的詩作。此外，他也像祖父柯西摩一樣，竭盡全力地推動藝術發展。米蓋朗基羅亦有賴於羅倫索的慧眼賞識，和源源不絕的巨額資助，才可以展開藝術創作。事實上，任何有誌於複興古典藝術的人，都可以得到麥第奇家族的資助。在羅倫索領導下，佛羅倫薩成為璀璨的文化中心，不僅給意大利文化帶來了新生命，其影響力最後更遍及歐洲每一個角落。
不僅如此，羅倫索更是一個出色的政治家。他不用發動戰爭，隻是借談判和締結聯盟，便巧妙地使佛羅倫薩免受敵國侵擾。他致力維持意大利各城邦之間勢力均衡，所以1492年他逝世時，那不勒斯國王不禁表示衷心哀悼，並予讚頌，稱他是不可多得的英雄。“羅倫索足以名垂千古”，那不勒斯國王說，“但對整個意大利來說，他實在是英年早逝了”。
15世紀時期，佛羅倫薩城人口約有6萬。它和鄰近六個附庸城市包括比薩、勒果恩和阿累左等，都歸入一個城邦內，由佛羅倫薩城統治，總人口約40萬。佛羅倫薩城邦理論上是民主共和政體，不過隻有佛羅倫薩城人二十一個同業公會約5000名男性會員才有公民權；同業公會本身又分等級，少數地位較高的同業公會如律師、商人、銀行家和熟練技師等，掌握治理城邦的大部分實權。那時候並沒有現代形式的選任政府。
他們把有資格的候選人名單放進皮袋裏，抽出9名市民加入政府議會，處理城邦政務，任期為兩個月。他們在9名議員中選出一個擔任“議長”，其權力和地位都比其他議員高。
事實上，這個中央組織的確按照規定每兩個月解散一次，再選新閣員繼任，而每次當然亦選出不同的議長。不過，由於在佛羅倫薩財可通神，城邦真正的領導人其實就是最富有的市民。柯西摩在他悠長的一生（他不少後代患痛風很早死去，他卻活到75歲）中隻當過三任議長；不過，麥第奇家族的財力確實對佛羅倫薩的社會繁榮貢獻很多，柯西摩因而擁有控製議會的實權，地位穩固，不管在每兩個月中誰人獲選，他的地位都不會受影響。
當然競爭者總是有的。不過柯西摩和羅倫索祖孫兩人同樣個性堅強、富可敵國。在他們的治理之下，佛羅倫薩保持繁榮富足，聲譽日隆，所以在公元1492年羅倫索去世前，根本就沒有人可以嚴重威脅麥第奇家族專政。