1990年秋，艾薩克聽到了傑特魯德死於乳腺癌的消息。好幾年前，他就已知道她身體不適。她一直是個大煙鬼，而抽煙顯然對她的身體沒好處。盡管在離婚後的20年中，艾薩克與傑特魯德不通音信，也極少見麵，但她的死仍讓他不由地悲從中來。
在全家人中，羅賓與傑特魯德最親，常去看望母親，父母離異時她才15歲，是受打擊最大的人。艾薩克自己搬回紐約而將一家人扔在西紐頓時，大衛已上了大學，與家人的關係越來越疏遠，自然就隻有羅賓被夾在了父母之間。幸運的是，她與雙親的關係都很好。
傑特魯德死前不久，艾薩克曾見了她最後一麵，當時兩人都知道時日不多，但在心平氣和地說話、彬彬有禮的背後，他們的心中仍深深地怨恨著對方。傑特魯德死後不久，艾薩克便寫了他最後一部幽默著作《阿西莫夫又笑了》（這本書在艾薩克去世一周後才出版），這是一本笑話兼滑稽故事集，其中有許多篇章是極力貶低傑特魯德的軼事。顯然，艾薩克是要發泄一下自己對第一次婚姻的怒氣，但又覺得隻有在傑特魯德去世後他才能這麼做。
80年代後期，艾薩克的健康狀況又出了一係列問題。年輕時，腎結石是他的常發病症，每次都要疼上大約一周的時間才能轉好，但隔上數月或幾年又將複發。將近70歲時，腎結石引發了一係列腎病，為此他多次住院。同時他還患有心絞痛，變得非常虛弱。
70年代後期，艾薩克的朋友們經常發現他由於病痛而不能出家門。珍尼特為此更多地承擔起了保護人的角色，越發注意他的生活起居。她一直試圖鼓勵他注意身體，提高飲食的質量，多點運動，但她的話往往被當做了耳邊風。直到1983年動了心髒手術後，艾薩克為病魔所困時，珍尼特才能開始按自己的計劃安排他的飲食起居。因此艾薩克的朋友們說，即便在他覺得身體還行時，要讓他出家門也非易事。
據艾薩克的一位朋友、生物學家傑克·科恩博士說，如果他或其他朋友碰巧來紐約，他們就會給他家裏打電話，要是艾薩克接了，要想出門就隻能騙珍尼特說他有急事，得趕緊出去一趟，五分鍾就回來。隻有這樣，他們才能見到艾薩克，一塊兒上咖啡館坐坐或去中央公園走走。
珍尼特如此縝密地看護艾薩克可能是對的，因為他對自己的身體實在是大不負責了。另一方麵，在生命快到盡頭時，艾薩克竟然奉行起這麼一套哲學來：既然活不了幾天，為什麼不稍稍享受一番呢？他沒有什麼壞習慣，但是個貪嘴的人，尤其是喜歡吃那些他明知道對自己沒什麼好處的東西。
住院時，隻要珍尼特一回家，他往往請求來看望他的某位朋友趕緊出去給他買個熱狗或漢堡包，說醫院的健康食品使他煩透了。他們無一例外地滿足了他的要求。這足以讓他幸福10分鍾。
從80年代到90年代初，艾薩克的健康狀況持續惡化。1991年夏季，他的前列腺又開始出了問題。這無異於雪上加霜，使他原本就患有腎病和心絞痛的身體又多了一種疾病。從那時起，他頻繁地進出醫院，不是因為這兒痛就是因為那兒病。那年夏天，他與珍尼特沒能去倫賽勒維爾參加一年一度的“人與科學會議”，他感到非常失望，因為在整個80年代，他們每年都要去參加這個會議，這已成了他們生活中的一件大事。
杜魯門（麥克）·塔利是艾薩克最早的一位同事，曾參與過艾薩克的一些科幻小說平裝本的出版工作。他回憶起1991年與艾薩克共進午餐的情景時說：“他看上去非常疲憊，憔悴不堪，用餐時幾乎一聲不吭，這完全不符合他的性格。我猜想他當時正接受大量的藥物治療。”
有幾次，艾薩克似乎暫時恢複了健康，詹妮弗於1989年離開雙日出版社，但她仍擔任阿西莫夫的自由編輯，與雙q的另一位責任編輯珍尼特·希爾一起協助阿西莫夫的工作。兩位女士成了好友，並經常一起陪同阿西莫夫參加在紐約的商務拜訪和會議。阿西莫夫喜歡讓兩位年輕迷人的女士陪著自己出現在公眾場合，左右各一個，有時羅賓也加人進來。每逢這時，他覺得自己簡直要被寵壞了。
詹妮弗與珍尼特親切地回憶起艾薩克參加1991年在紐約舉行的全美圖書協會年會時的情景。她們到公寓去接他，扶他上了出租車。車子啟動後，艾薩克才意識到把手杖落在了家裏。盡管他不喜歡手杖，但這時他已離不開它了。
“我得回去拿手杖。”阿西莫夫說。
“如果你直到現在才發現忘了拿，說明你其實並不需要它。”詹妮弗與珍尼特同時答到。
艾薩克笑著接受了她們的邏輯。
“艾薩克忘記了他的手杖，這果然是件好事，”珍尼特·希爾回憶道，“幾個星期以來，流言已傳遍了紐約文學界，說艾薩克快要死了。可是你看他，和我們兩人繞著看台漫步，連手杖都不拿。當然，艾薩克喜歡成為眾人的焦點，能夠帶著兩位年輕的女士參加全美圖書協會年會，這確實令他感覺良好，至少，在那個下午，他讓所有人都相信了流言是毫無根據的。”
然而不幸的是，他更多地依賴於妻子珍尼特和詹妮弗幫他完成作品的創作。其中很大一部分原因是由於藥物治療所產生的副作用，到1990年下半年時，他的雙手開始抖得很厲害，越來越難於操作微機或打字機。他隻能口述他的最新作品，由詹妮弗幫他打出來，然後兩人一起審閱稿子，艾薩克修改完後，再重新打一遍。
整個80年代，阿西莫夫在創作基地係列終結篇及最後兩部機器人小說《黎明時的機器人》與《機器人與帝國》的同時，他堅持每個月在《幻想與科幻》雜誌上發表專欄文章；自1958年以來，他一直堅持為這份雜誌寫稿。在他創作生涯的末期，由於健康狀況的日益惡化，有許多稿件是他與妻子合作的。當他病得根本不能再動筆時，他發現自己已給《幻想與科幻》雜誌投了399份稿件，盡管曾與妻子商量合作寫第400篇文章，但這個願望一直未能實現，這令他深感悲傷。
艾薩克過去總愛開玩笑地說，作家的唯一死法應該是累死在打字機上，當人們發現時，他的鼻子還夾在鍵盤中。雖然這種情形並沒有發生在他的身上，但整個1991年冬天和1992年春天，他不斷地出入醫院，突如其來的一點感冒或肚子疼都使得他必須接受觀察，而一次看似無礙的鼻腔出血竟引發了他最後一次的心絞痛。
那時，艾薩克已對頻繁地住院習以為常，根本沒當回事，也不再反對珍尼特一再堅持的要防微杜漸的觀點，此次他被送到了紐約市第一大街上的紐約大學道奇醫院，當晚便留院觀察。就是在這次住院中，他得了腎衰竭。隨著病情的不斷惡化，他已處於半昏迷狀態，但據朋友們說，即使到了這個時候，醫生還認為他能緩過來，他的死完全出乎他們的意料。
艾薩克去世的那個晚上，詹妮弗·布萊爾呆在家中。她知道阿西莫夫快不行了，因此讓他的家人陪著他。她希望一旦他去世，自己能在25小時內聽到消息。
夜裏二點，她接到羅賓從醫院打來的電話，告知艾薩克已去世。她哭泣了數小時，直到最後含淚睡去。
去世前，羅賓與珍尼特·阿西莫夫一直守在艾薩克的身邊。他的弟弟斯坦利也立刻得到了噩耗，同時一封電報送到了加利福尼亞大衛·阿西莫夫的手中。
1992年4月6日清晨，全世界都聽到了這個消息：有史以來最著名的一位作家——無疑也是自H．G．威爾斯以來最受人們喜愛的科幻小說作家——離開了人世。
《阿西莫夫又笑了》是阿西莫夫逝世後出版的幾本遺作之一，書中的尾篇可能是他一生中最後所寫的文字，同時也是阿西莫夫一生為數眾多的作品中，拉利·阿什米德最為喜歡的一篇。在文中，艾薩克感人至深地表現了對珍尼特的愛情，使那些認為他不能在文字中表述感情的批評之辭不攻自破。他是這樣寫的：
“珍尼特與我是在1959年5月1日相識的， 當時可謂是一見鍾情。不幸的是，對於這段感情 我無能為力，因為我是個已婚的男人。盡管這段 婚姻並不幸福，但我改變不了自己已婚的事實，而 且我還有兩個年幼的孩子。”
“因此，我們隻能靠書信來往，彼此渴望著對 方，一直堅持到了我的婚姻結束。從那以後，我們 住到了一起，並結了婚。更重要的是，在這32年
中，我們一直深深地相愛著。”
“生命的旅程快要到頭了，我不奢望自己能活 多久。然而我們的愛情是永恒的，我沒有什麼可 抱怨的。”
“在我的一生中，我擁有了珍尼特，我擁有了 我的女兒羅賓和我的兒子大衛；我擁有眾多的好 友，我擁有我的寫作及它帶給我的名望與財富；因 此不論現在發生什麼事，我都已心滿意足，我這一 生過得很幸福。”
“因此，請不要為我擔憂，也不要為我難過。
相反，我希望這本書能夠給你們帶來一些歡 笑。”