李自成原本有意爭取吳三桂，曾派使臣攜帶四萬兩白銀前往山海關犒賞已經十四個月沒有軍餉的吳三桂大軍，並許以封侯之賞。在滿清與李自成之間，吳三桂雖一直在猶疑徘徊，但天平卻是傾向於歸順李自成。據時人記載，吳三桂本已經把山海關交給唐通帶領的大順農民軍，踏上西進之路。在聽聞探馬來報總後府被闖將劉宗敏抄了，老太爺及家中三十餘口盡被劉宗敏關押後，吳三桂還自我安慰“吾至當自還（家產）也”，“李害父陷於不知，不必仇”，“吾至當即釋（吳襄）也”。不久吳襄的家書到了，得知陳圓圓為劉宗敏霸占後，吳三桂怒發衝冠，“大丈夫不能自保其室何生為？ ”“時方食，抵幾於地，須發奮張”，硬是把吃飯的桌子劈成了兩半。吳梅村更在《圓圓曲》中稱“慟哭六軍俱縞素，衝冠一怒為紅顏。 ”
惱羞成怒的吳三桂憤然率軍直撲山海關，向唐通所部發動突然襲擊。唐通等人還未反應過來，即被吳三桂“襲其守關兵殆盡，賊帥負傷遁歸”，山海關重新為吳所占領。
與李自成撕破了臉，吳三桂當然清楚大戰在所難免，但就當時的勢力而言，他很難與李自成抗衡。通過祖大壽的疏通，吳三桂寫信向多爾袞借兵，乞求清軍“直入中協、西協，三桂自率所部，合兵以抵部門”，並許以事後“裂地以酬”。吳三桂最初的盤算是借清軍之力剿滅李自成，再擁立崇禎第三子朱慈炯繼位。然摸清了吳三桂的實情之後，多爾袞改變了初衷，要求吳三桂必須剃發以降方出兵相助。與大順軍交戰在即，別無選擇的吳三桂果然親往清營，剃發跪拜。而山海關一開，清軍長驅直入，形勢已不容他掌控，借清兵複明自然無望。
在清軍和吳三桂的雙麵夾擊之下，大順軍節節敗退。李自成為挽回局勢，曾意圖重新拉攏吳三桂，特地設宴款待吳襄，並讓吳襄寫信勸說吳三桂投降。但為時已晚，李自成遂將吳襄及其家中三十八口全部殺害，吳襄首級還被懸掛於城樓示眾，卻唯獨放過了陳圓圓。這點也令人百思不得其解。據傳言，自知身臨險境的陳圓圓為求自保曾警告李自成：“妾身若隨大王西行，隻怕吳將軍為了妾身而窮追不舍；不如將妾身留在京師，還可作為緩兵之計！”這才逃過一劫。
順治二年（1645年）二月，僅僅當了四十二天皇帝的李自成率大順軍敗逃，進入湖北、湖南一帶，自此下落不明，有的說出家了，有的說病死，有的說被殺，總之成了不解之謎。
背負殺父之仇、奪妻之恨的吳三桂並不知道陳圓圓留在京城，一路追殺李自成殘部至山西絳州，後得知部將在京城搜尋到陳圓圓，才停兵絳州，火速派人前去接陳夫人來絳州相會。陳圓圓來到絳州時，吳三桂命手下的人在大營前搭起了五彩樓牌，旌旗蕭鼓整整排列了三十裏地，吳三桂穿著整齊的戎裝親自騎馬出迎，其儀式之隆重決不亞於迎接聖駕降臨。
這一場傾城之戀讓曆史記住了陳圓圓，自此紅顏禍水之論又多了一個佐證。其實她也不過是一弱女子，在政治變革的洪流中根本身不由己，從一開始為求自保到後來根本是被裹挾著前進。因此說陳圓圓改變了曆史是不夠確切的，她不過是一個助推者，讓曆史的進程加快而已。沒有陳圓圓，積弊日深的大明也是要亡的，快與慢罷了；沒有陳圓圓，吳三桂即使投靠李自成，但按照大順軍的做法，李自成也不一定能坐得穩江山，清軍入關也隻是時間問題。
古佛青燈度華年
順治八年，吳三桂遠征四川，先後攻克重慶、成都等重鎮。巴蜀之地漸漸安定。
順治十四年，吳三桂南征雲貴，攻打南明最後一個政權桂王永曆政權。
順治十六年攻下雲南後，清廷即受封其為“平西王”，委其開藩設府，鎮守雲南，總管軍民事務，“假以便宜，不複中製，用人，吏、兵二部不得掣肘；用財，戶部不得稽遲”。其長子吳應熊被招為皇太極的第十四女和碩公主的駙馬，稱“和碩額駙”，加少保兼太子太保，長留在北京。
順治十八年，吳三桂屯兵緬甸邊境，迫使緬甸王交出永曆帝。康熙元年（1662年），吳三桂命人勒死了囚於昆明篦子坡頭金蟬寺的永曆帝父子，並借此晉爵親王，兼轄貴州。自此，吳三桂正式雄霸大西南。