清廷命令諸王的正室改稱王妃。吳三桂打算將陳圓圓立為王妃，廢掉原配張氏。陳圓圓卻堅決推辭，據說她為人寬厚，知足常樂，“回憶當年牽羅幽穀，挾瑟勾欄時，豈複思有此日。”在滇中，陳圓圓被稱作陳娘娘，專寵一時，安阜園便是吳三桂特地為陳圓圓修建，樓閣聳峙，名花怪石，珍禽異獸，應有盡有，可謂窮土木之工。園中寶物珍玩琳琅滿目，數不勝數。據說 ，僅一座六公尺高大理石山水畫屏，就迫使大理石工匠們花了三年時間在蒼山裏采選加工。安阜園的中心是一個巨大的蓮花池，水波瀲灩，清澈見底。
經曆了十幾年的坎坎坷坷，慣看了人世間的沉浮起落，生生死死恍如過眼煙雲，陳圓圓對一切都已看淡。比及在風塵中跌跌撞撞、摸爬滾打這許多年，貴為藩王寵姬的身份已令她無比滿足。吳梅村《圓圓曲》中寫道：
舊巢共是銜泥燕，飛上枝頭變鳳凰。長向尊前悲老大，有人夫婿擅侯王。
我們無從知曉是知足心理還是憂患意識令陳圓圓做出這樣的決定。不過也許她是對的，正是這份退讓使她避開了王侯之家的爭寵角鬥，遠離了是非的旋渦。吳三桂的正妻張氏“悍妒絕倫”，很多寵姬就曾慘遭毒手，“唯陳圓圓能順適其意”。在那樣的時代，明哲保身是一種智慧。
不過縱是花容月貌、芳華絕代，也難逃紅顏易老、美人遲暮。顯赫一時的吳三桂儼然就是西南邊陲的土皇帝，不但大肆擴充勢力，費盡心機增軍屯兵，掠奪資源；而且大興土木，將五華山的永曆皇宮重加修茸，建成平西王府，鋪排張揚，窮奢極欲，更購進大批歌妓舞女，花天酒地、尋歡作樂，“無邊春色來天地”，“越女如花看不足”，其中最受寵愛的是年輕貌美的“八麵觀音”和“四麵觀音”兩人。
此時，對吳三桂野心日益膨脹憂心忡忡的人不止康熙，日漸失寵的陳圓圓也是其中之一。據說她屢勸未果，悲怨地寫道：
“舊日繁華事盡刪，春秋愁鎖兩眉彎。珠襦已分藏棺底，金碗尤能出世間。離合驚心悲畫角，興亡遺恨記紅顏。看他跋扈終何益？寶殿飄零翠瓦斑。”強烈的憂患意識令她再次做出了一個驚人的決定。康熙十二年，陳圓圓懇請吳三桂允許她出家：“妾聞知足不辱，知止不殆，長此奢華，恐遭天忌，願王爺賜一淨室，妾茹素修齋以求夫君長幸……”吳三桂試圖以“封為正妃”阻止她，然陳圓圓再次婉拒，終脫下華服霞帔，在昆明城南門外宏覺寺追隨玉林禪師出家為尼，道號寂靜，繼後又在昆明西郊瓦侖莊三聖庵遁入，又號玉庵，日夜與古經為伴，不再為凡塵世事而煩心，吳三桂對她的選擇終無可奈何。
吳三桂、耿精忠、尚可喜三藩盤踞，獨霸一方，從來都是清廷的心腹之患，他們一舉一動都逃不過清廷的眼線，不久“削藩”終被康熙提上議事日程。
吳三桂表麵迎合朝廷的削藩之舉，內心卻是百般不願意。康熙十二年（1673年）十一月二十一日清晨，吳三桂鋌而走險，借召集清廷駐雲南各官員赴王府會議之機，大肆捕殺。並自號“周王天下都招討兵馬大元帥”，令部下“蓄發，易衣冠”，以第二年為周王元年，分封百官。後又發布檄文，指責清朝“竊我先朝神器，變我中國冠裳”，並聲稱要“共舉大明之文物，悉還中夏之乾坤”，在“矢忠新朝”三十年後，吳三桂竟又扯起了“複明”的旗號。
康熙十七年（1678年）三月初一日稱帝，國號周，改元昭武，以衡州為定天府，封妻子張氏為皇後。然而，吳三桂實在低估了大清的實力、康熙的魄力。同年八月，吳三桂在兩軍交戰中，身染痢疾，死於衡州。
康熙十八年（1679年），吳三桂十四萬兵馬先後被清廷殲滅殆盡，其孫吳世藩敗退雲南頑抗。後來，清軍攻入昆明，吳世藩自殺，自此吳三桂殘餘勢力全被剿滅。吳三桂死後，其靈柩被運到成都安葬。清軍抵成都後，竟掘墓起棺，把吳三桂屍體剁成肉泥焚毀。
康熙二十年（1681年）十月十八日，昆明城陷落後，雲南總督範承勳對陳圓圓等吳氏家族成員（所謂“逆屬”）進行大搜捕，而陳圓圓卻不見蹤影。
關於陳圓圓的最後的命運和歸宿，一直莫衷一是，並無定論。有人說康熙二十年，清軍攻入昆明城之時，陳圓圓默念佛經，投身蓮花池，享年五十餘歲。蓮花池在今天雲南民族學院內，那裏有陳圓圓的衣冠塚。清代“通經學，尤好金石考據”的阮福在《後圓圓曲·序》中也稱陳圓圓在城破後“自沉於蓮花池，即葬池旁”。
有說她逃到貴州，不知所蹤的。有說她跑到峨眉山出家，得以善終的。還有人說她在三聖庵內圓寂，今天昆明歸化寺陳圓圓墓上，還有一副墓聯：
塵劫中不昧本來，朗月仍輝性海。迷障裏能開覺悟，凈蓮更出汙泥。