乾隆四十五年正月，海寧揭發大學士兼雲貴總督李侍堯涉嫌貪汙，乾隆下禦旨命刑部侍郎喀寧阿、和珅和錢灃遠赴雲南查辦李侍堯。起初毫無進展，後來和珅拘審李侍堯的管家趙一恒，向趙一恒嚴刑逼供，趙一恒起初還拚死抗爭，拒不招認，後來終於奈不住痛楚，把李侍堯的所作所為一一向和珅作了交待。和珅有了堅實的證據，心裏就有了底，踏實下來。他把趙一恒交待的事項筆錄下來，又命人召來了雲南李侍堯屬下的大官員，當著他們的麵宣告了趙一恒的供述，那些原來忠於李侍堯的官員見和珅已掌握了證據。於是他們紛紛出麵指控李侍堯的種種罪行，就連那些曾向李侍堯行賄的官員，也申明自己是迫於李侍堯的淫威，被迫行賄的。和珅取得了實據，迫使精明幹練的李侍堯不得不低頭認罪。和珅也因此被提升為戶部尚書。
李侍堯案審結後，李侍堯被判斬監候，李侍堯和他的黨羽一大份財產被和珅私吞,加上乾隆的賞賜，和珅終於初嚐掌握大權大財的滋味。四月，長子豐紳殷德，被乾隆指為十公主額駙,領受乾隆賞賜黃金，古董等等,百官爭相巴結。和珅起初不受賄賂，但日子一長，和珅開始貪汙，他廣結黨羽，形成一股大勢力,更培植犯罪集團用以迫害政敵，地方勢力和人民。儼然成了一個金字塔式的大貪汙集團,和珅就立在金字塔的頂端。
乾隆四十六年三月，屬甘肅河州管轄的循化廳撒拉族人蘇四十三，因不滿甘肅之官員貪汙舞弊，欺壓人民，率眾起義，於河州圍攻中殺死支援之楊士璣,起義軍分兵從小道繞過清軍勒爾謹部，直取首府蘭州。蘭州城隻有八百守兵，一經交戰，便損兵三百，甘肅官吏驚恐萬狀。乾隆皇帝惟恐蘭州不保，遂命尚書和珅為欽差由京城赴甘肅，又命軍機大臣阿桂督師，速調陝西、四川、新疆等地援軍進剿。合共十幾萬軍隊入甘肅支援。十日後，巴彥岱率三萬大軍到達蘭州城下，撤了陝甘總督勒爾謹的職,暫任陝甘地區軍事指揮，組織軍隊反擊叛亂軍。
李侍堯到達後正式接任陝甘總督，隻用四萬軍隊把十萬起義軍打得潰敗，分五路進軍循化。二十日後,和珅到達海蘭察部，發現海蘭察部已經擊敗起義軍,於是下令分四路進軍，但是四路軍中對於和珅這位拍馬屁起家之長官多有不滿，於是海蘭察、圖欽保出征，海蘭察繞山而進,殲敵軍伏兵。但是圖欽保則被困於山中，最後被圍困而死。和珅此舉更增加了諸將之反感,數日未曾再出征。
再過數日軍機大臣阿桂領十萬大軍到達，阿桂問和珅為何戰敗,和珅推搪諸將不聽調遣，阿桂說：“是宜誅！”次日,阿桂下令集合，一會兒軍隊就全部集合,他馬上反問和珅:“諸將殊不見其慢，當誰誅？”和珅語塞，知道這是諸將有意為難,隻得閉上嘴，認錯。阿桂正式接手最高統帥,十日後，李侍堯攻下循化,阿桂捕殺韓二個,蘇四十三叛亂接近結束，和珅亦被調回京師,因指揮失敗關係導致總兵圖欽保戰死，被停職處分。加上阿桂和海蘭察等三十餘將上書,奏請乾隆帝禁止和珅再度領兵。和珅知道此事後對阿桂結下不解之恨，直至阿桂去世。清乾隆四十六年五月丙午日清兵包圍起義軍據點華林山華林寺,清兵放火燒寺，起義軍皆葬身火海，蘇四十三在混亂中被殺，曆時七十多日之蘇四十三起義終告失敗。
嘉慶四年正月，太上皇乾隆駕崩；正月十三，嘉慶帝宣布和珅的二十條大罪，下旨抄家，抄得白銀八億兩（晚近史家重大新觀點：不一定都是和珅財產，極可能部分是天地會會款秘密存放在和珅處孳息、放高利貸也因為嘉慶時不認和珅帳導致連串民變起事）。當時清廷每年的稅收，不過七千萬兩。和珅所匿藏的財產相等於當時清政府十五年收入。時人稱“和珅跌倒，嘉慶吃飽”。正月十八，廷議淩遲，不過，固倫和孝公主和劉墉等人建議，和珅雖然罪大惡極，但是畢竟擔任過先朝的大臣，應改賜和珅獄中自盡。最後賜和珅在自己家用三尺白綾自殺。其長子豐紳殷德因娶乾隆帝第十女固倫和孝公主，得免連坐。為防止有人借和珅案進行報複，劉墉向嘉慶帝建言應避免案件擴大化，妥善做好善後事宜。結果，在處死和珅的第二天，嘉慶帝發布上諭，申明和珅一案已經辦結，不大規模地牽連百官，以安朝臣之心。